TACE聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肝癌的臨床觀察

沈明海 張維東 王北

近年來，原發(fā)性肝癌（HCC）的發(fā)病率、死亡率呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢［1］。HCC發(fā)病初期隱匿性較高，早期無典型臨床癥狀，當(dāng)患者自覺癥狀明顯時(shí)大多已經(jīng)進(jìn)展為中晚期，失去根治性手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致臨床治療困難、預(yù)后較差［2］。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是目前中晚期HCC的臨床主要有效治療手段之一［3］，但TACE亦有其局限性。125I粒子植入術(shù)為重要補(bǔ)充手段，本研究探索TACE聯(lián)合125I粒子植入治療中晚期肝癌的安全性及有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年9月至2018年9月于本院就診的HCC患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②拒絕手術(shù)或不耐受手術(shù)治療；③無化療及放療禁忌癥；④ Child-Pugh肝功能分級A～B級；⑤患者及家屬均知情同意加入研究。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重黃疸并伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②臨床資料不完整；③凝血功能異常；④未完成隨訪計(jì)劃。納入研究的HCC患者共112例，隨機(jī)分為對照組57例和觀察組55例，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者的一般資料比較（）

表1 兩組患者的一般資料比較（）

組別 n 男/女（n） 年齡（歲） 病灶最大直徑（cm）Child-Pugh分級（A/B）觀察組 55 37/18 50.32±10.23 7.32±4.29 30/25對照組 57 36/21 51.74±11.65 7.83±4.68 33/2 χ2值 0.209 -0.684 -0.601 0.128 P值 0.648 0.495 0.549 0.721

1.2 方法 兩組患者均接受TACE治療：Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入5 Fr RH導(dǎo)管至腹腔干，以碘海醇（山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司）為造影劑進(jìn)行造影，初步確定腫瘤供血?jiǎng)用}，微導(dǎo)管超選擇靶血管?；熕ㄈ幬锔鶕?jù)用藥指南及既往臨床經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)體表面積決定藥物劑量，奧沙利鉑80 mg/m2（杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20150117，規(guī)格：50 mg/瓶）+吡柔比星20 mg/m2（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20045983，規(guī)格：10 mg/瓶）行TACE，再以40%碘化油（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31021603，規(guī)格：10 ml）+ 吡柔比星混合乳劑約5～20 ml作為栓塞劑，以明膠海綿顆粒為載體進(jìn)行栓塞，行奧沙利鉑灌注化療，1次/4周。觀察組在TACE治療基礎(chǔ)上接受125I粒子植入術(shù)治療，于首次TACE治療1～2周后行125I植入術(shù)，若患者出現(xiàn)明顯肝功能異常或骨髓抑制等其他影響125I植入治療時(shí)，給予對癥治療后再行125I植入術(shù)。使用治療計(jì)劃系統(tǒng)和CT計(jì)算植入路徑、劑量、粒子數(shù)目等相關(guān)參數(shù)，盡量使植入粒子分布均勻、等距。所有患者均使用活度為0.7 mCi的125I粒子源，半衰期為59 d，放射源能量為27～35 keVγ射，組織間的有效穿透距離約為1.5 cm。患者術(shù)前應(yīng)用血凝酶預(yù)防出血，取合適體位后進(jìn)行常規(guī)消毒和鋪巾，局部浸潤麻醉，于CT引導(dǎo)下采用18 G引導(dǎo)針穿刺入肝，根據(jù)TPS要求，針頭距離病灶最遠(yuǎn)端1.0～1.5 cm時(shí)將粒子植入，邊退針邊釋放粒子，待退到外側(cè)腫瘤邊緣后對進(jìn)針角度進(jìn)行調(diào)整，CT掃描定位后再次進(jìn)針并行粒子植入，重復(fù)上述步驟，按照中間疏、外周密的原則從遠(yuǎn)到近完成全部粒子植入，操作完成取出穿刺針，給予壓迫止血，CT再次確認(rèn)有無出血、粒子轉(zhuǎn)移等情況，并在必要時(shí)進(jìn)行粒子補(bǔ)植。

1.3 觀察指標(biāo) （1）統(tǒng)計(jì)TACE治療及125I粒子植入情況。（2）臨床病情緩解率：根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］評估。完全緩解（CR）：動(dòng)脈期增強(qiáng)無顯影；部分緩解（PR）：靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化直徑降低不低于30%；疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新病灶或靶病灶動(dòng)脈期強(qiáng)化直徑擴(kuò)大不低于20%；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶增強(qiáng)顯影介于疾病進(jìn)展與部分緩解之間；計(jì)算緩解率=CR率+PR率。（3）患者的AFP、門靜脈主干直徑、肝功能指標(biāo)、PLT、WBC等指標(biāo)變化：于術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月行肝臟增強(qiáng)CT或MRI檢查，復(fù)查肝功能等血液學(xué)指標(biāo)。（4）患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）隨訪：分別于治療后的3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行，至少隨訪至2019年9月，統(tǒng)計(jì)近期生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n/%表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TACE治療及125I粒子植入情況 對照組行TACE治療（3.36±0.52）次，觀察組行 TACE 治療（3.07±0.49）次，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組55例患者125I粒子植入均一次成功，無補(bǔ)植情況。

2.2 兩組患者臨床病情緩解率比較 見表2。

表2 兩組患者臨床病情緩解率比較［n（%）］

2.3 兩組患者的AFP、門靜脈主干直徑變化情況比較 見表3。

表3 兩組患者的AFP、門靜脈主干直徑變化情況比較（）

表3 兩組患者的AFP、門靜脈主干直徑變化情況比較（）

組別 n AFP（ng/ml） t值 P值 門靜脈主干直徑（mm） t值 P值治療前 治療后1月 治療前 治療后1月觀察組 55 536.92±176.45 402.67±139.77 4.423 ＜0.001 14.11±3.03 11.65±2.66 4.525 ＜0.001對照組 57 541.63±181.27 486.54±146.43 1.785 0.039 13.88±2.97 12.77±2.84 2.039 0.022 χ2值 -0.139 -3.099 0.406 -2.152 P值 0.889 0.002 0.686 0.034

2.4 兩組患者的肝功能指標(biāo)、PLT、WBC水平變化比較 見表4。

表 4 兩組患者的肝功能指標(biāo)、PLT 、WBC水平變化比較（）

表 4 兩組患者的肝功能指標(biāo)、PLT 、WBC水平變化比較（）

時(shí)間 組別 n ALT（U/L） AST（U/L） TBil（μmol/L） PLT（×109/L） WBC（×109/L）治療前 觀察組 5562.23±29.65 56.62±25.44 29.37±9.75 167.32±59.66 4.62±2.04對照組 5759.89±27.84 58.06±27.15 28.55±8.69 169.63±60.35 4.38±2.11 t值 0.431 -0.289 0.470 -0.204 0.612 P值 0.668 0.773 0.369 0.839 0.542治療后 觀察組 5569.52±33.24 60.58±29.64 31.97±10.08 158.59±51.78 3.93±1.64對照組 5764.77±31.08 61.34±28.68 29.32±11.74 161.01±48.31 4.08±1.73 t值 0.781 -0.138 1.280 -0.256 -0.471 P值 0.436 0.891 0.203 0.799 0.639

2.5 治療后兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表5。

表5 治療后兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］

2.6 近期生存分析 分別于治療后的3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，無失訪病例。觀察組和對照組的中位生存時(shí)間分別為8.78個(gè)月、5.95個(gè)月；觀察組治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的累計(jì)生存率分別為90.91%、76.36%、32.73%，均高于對照組的78.95%、28.07%、7.02%（P＜0.05）。見圖 1。

圖1 兩組患者近期生存時(shí)間比較

3 討論

腫瘤的不斷生長，使得肝臟的包膜張力增加，逐漸引起肝區(qū)疼痛等不適。同時(shí)，腫瘤負(fù)荷增加、正常肝臟組織減少，以及當(dāng)門靜脈被癌栓堵塞時(shí)引起的門脈壓增高和肝臟供血進(jìn)一步減少，可導(dǎo)致患者肝功能異常［5］。若疾病未被及時(shí)發(fā)現(xiàn)并積極治療，一旦進(jìn)展到中晚期階段，往往會(huì)給患者造成較大的生理心理痛苦，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。目前，尚無特異治療方案，因此積極探索行之有效的治療方案，提高療效的同時(shí)減少疾病給患者帶來的痛苦，具有重要意義。

TACE通過微創(chuàng)技術(shù)將化療藥物經(jīng)腫瘤供血管注入到腫瘤內(nèi)部，化療藥物可直接或間接地破壞腫瘤細(xì)胞的DNA或通過抑制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成等方式殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)高選擇性栓塞腫瘤供血血管，減少腫瘤血供，可遏制腫瘤生長［6］，但腫瘤血供是否豐富，直接決定TACE的療效［7］。原發(fā)性肝癌中約有15%～16%表現(xiàn)為缺乏血供，對TACE治療反應(yīng)欠佳［6］。另外，門靜脈和肝動(dòng)脈均為肝臟供血，行TACE治療后門靜脈仍為瘤體供血，而且腫瘤血管本身易發(fā)生變異及形成側(cè)支循環(huán)，因此僅行TACE治療HCC，易復(fù)發(fā)、需反復(fù)多次治療，會(huì)進(jìn)一步加重正常肝臟組織負(fù)擔(dān)。有研究顯示，栓塞肝動(dòng)脈后引起瘤體組織缺氧，并進(jìn)一步上調(diào)血管內(nèi)皮因子表達(dá)水平，可增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)［8］。所以，在TACE治療的基礎(chǔ)上尋求中晚期肝癌的聯(lián)合治療是必要的，以彌補(bǔ)TACE的不足。目前，125I粒子臨床應(yīng)用廣泛，其主要依靠產(chǎn)生的γ射線進(jìn)行短程放療，損傷組織半徑大約為0.5 cm，持續(xù)釋放低劑量的γ射線可不斷破壞癌細(xì)胞的DNA雙鏈及單鏈，特別是在TACE治療后，殘存的瘤體細(xì)胞進(jìn)入分裂期，此時(shí)腫瘤細(xì)胞對放射線更為敏感，γ射線的殺傷力增強(qiáng)會(huì)加速癌細(xì)胞損傷與死亡［9］。陸健等［10］研究發(fā)現(xiàn)，行125I粒子治療能使癌細(xì)胞處于細(xì)胞分裂G2-M期，而化療藥物對此期的癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷作用。此外，125I粒子照射亦可殺傷腫瘤干細(xì)胞，同時(shí)減少血管生成［11］。TPS系統(tǒng)為近年來出現(xiàn)的一種放射治療技術(shù)，通過CT引導(dǎo)再植入125I粒子，具有療效確切、微創(chuàng)傷、操作簡便等優(yōu)勢，結(jié)合γ射線自身的特點(diǎn)，使得殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)并不會(huì)過多損傷周圍的正常組織。

AFP水平在肝癌的診斷及預(yù)測疾病預(yù)后等方面具有重要價(jià)值。本研究兩組患者，治療后1個(gè)月的AFP水平均明顯降低，而觀察組降低更加明顯，提示聯(lián)合治療方案對降低AFP水平更加有效、預(yù)后更好。門靜脈主干直徑的大小，可提示反應(yīng)門靜脈壓力的高低，當(dāng)腫瘤引起門靜脈高壓時(shí)，易出現(xiàn)肝內(nèi)腫瘤的迅速播散，加速病情進(jìn)展［12］。本研究兩組患者治療后1個(gè)月的門靜脈主干直徑均明顯縮小，而觀察組縮小更加明顯，亦說明聯(lián)合治療效果更好。從理論層面來看，TACE聯(lián)合125I粒子植入治療具有互補(bǔ)作用，可明顯降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高緩解率及近期累計(jì)生存率，與既往研究相符［13］。