“精英控制者”開啟治療艾滋病新策略

一小部分罕見的群體，在感染艾滋病毒后，能夠長期在不使用抗病毒藥物的情況下，控制艾滋病毒感染的進展，他們被稱為“精英控制者”。

2020年，一項針對64名艾滋病毒感染者的研究，揭示了他們的不尋常成功與病毒在其基因組中的定位之間的聯系。這些“特殊患者”多年來未曾使用抗逆轉錄病毒藥物，并一直保持健康狀態。這些新的發現雖然暫時無法達到治愈艾滋病的目標，但開辟了一種新的策略，使感染者能在不服用藥物的情況下生存數十年。

HIV-1感染者中存在著一小部分群體，在沒有聯合抗逆轉錄病毒療法（Combination Antiretroviral Therapy，cART）或其他抗病毒手段介入的情況下，可以自行長期控制體內的病毒復制和疾病進展，其血漿病毒濃度常常在常規檢測之下，我們通常稱這些感染者為精英控制者。這部分特殊群體的存在證明了人體可以通過自身免疫反應長期控制HIV-1復制。精英控制者控制病毒復制的能力是多因素免疫監控綜合在一起導致的，用單一因素無法解釋這種現象。其中HIV-1特異性細胞免疫反應是影響HIV-1控制能力的重要因素。

HIV-1可以將自身的基因組整合進人體基因組中，整合進宿主基因組中的“前病毒”可以長期潛伏，形成了HIV-1的病毒儲藏庫。關于精英控制者的免疫學特征已被研究報道，但是其病毒儲藏庫的結構特征卻一直沒有被闡明。這篇關于精英患者病毒儲藏庫的論文詳細報道了這部分人群病毒儲藏庫的特點：多分布于異染色質區域的“深層”儲藏庫。不同的前病毒分布在不同的染色質區域，根據整合區域的染色質狀態，我們可以將病毒儲藏庫分為“可激活的儲藏庫（淺層）”和“深層儲藏庫”。所謂“可激活的儲藏庫”指前病毒整合的染色質區域在自然狀態下處于開放或轉錄活躍狀態，或者在抗原或激活劑等外界刺激的情況下染色質結構打開或驅動轉錄。這部分儲藏庫容易被激活而逆轉潛伏的狀態，因此常常處于不穩定的狀態。在暫停藥物治療后，這部分儲藏庫會造成體內病毒迅速反彈。當前HIV-1的熱點研究“shock and kill”的策略，就是利用潛伏激活劑來激活這部分HIV-1前病毒，再通過免疫系統識別消滅被感染的細胞，達到清除儲藏庫的目的。

然而也有研究發現，即使再強力的潛伏激活劑，也無法激活所有的病毒儲藏庫，這些不能被誘導表達的儲藏庫，我們可以稱之為“深層儲藏庫”。這一科學研究發現了精英控制者體內的HIV-1病毒儲藏庫更傾向于形成一個“深層儲藏庫”的狀態，其前病毒整合大多位于基因沙漠或轉錄不活躍的異染色質區域，這部分的前病毒很難被誘導表達，處于一個長期甚至永久潛伏的狀態。精英控制者體內的深層儲藏庫應該是在有效的免疫監控這一長期選擇壓力下的結果：即體內可被誘導表達的“可激活的儲藏庫（淺層）”被精英控制者強大的免疫系統不停地識別和清除，達到了一個類似于功能性治愈的狀態。

不同的治療HIV-1策略需要一定的檢測手段來評估治療效果，除了常規的臨床指標外，治療前后的HIV-1潛伏儲藏庫大小也是很重要的評價標準。這項科學研究的重要內容之一，是利用各種高通量的測序分析技術，精確測量評估HIV-1前病毒潛伏儲藏庫的結構特點。精準診斷HIV-1病毒潛伏儲藏庫的大小和鑒定病毒儲藏庫的狀態，對于評估臨床治療效果有很好的指示作用。因此，可激活儲藏庫的清除是否可以作為功能性治愈HIV的標準之一？如何診斷鑒定可激活和深層儲藏庫的區別，是否有方法學上的標準？這些都是未來HIV-1病毒儲藏庫研究領域需要回答的重要問題。尤其重要的是，一般的HIV-1患者不具有在自然狀態下控制HIV-1的能力，強力的HIV-1特異性細胞免疫有可能是精英控制者控制病毒復制的關鍵。通過深入了解精英控制者的HIV特異性免疫機制和潛伏儲藏庫結構特征，我們可以更好地設計治療策略，誘導大部分患者在停藥情況下可以控制HIV-1病毒血癥，從而達到功能性治愈艾滋病的目標。

（來源：《中國科學基金》雜志）