外用米諾環素制劑治療中重度痤瘡有效性和安全性的Meta分析

彭鷹 宦靜 劉毅

[摘要]目的：系統評價外用米諾環素制劑治療中重度痤瘡的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。方法：計算機檢索從建庫到2020年3月PubMed、Embase、Cochrane Library、知網、萬方、中國生物醫學文獻服務系統、維普網文獻數據庫中外用米諾環素制劑治療痤瘡的隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）。篩選符合要求的文獻并根據Cochrane偏倚風險評估方法評價納入文獻質量，采用Stata 14.0軟件對數據進行薈萃分析。結果：本研究最終納入3篇文獻（4項RCTs），合計2 668例患者，Meta分析結果顯示：①外用米諾環素制劑組患者的研究者總體評估（Investigator's Global Assessment，IGA）治療成功率[RR=1.57，95%CI（1.34～1.85），P<0.001]、炎性皮損前后均數差值[WMD=3.40，95%CI （2.39～4.40），P<0.001]、非炎性皮損前后均數差值[WMD=2.89，95%CI（1.23～4.55），P≤0.001]均高于賦形劑組，差異有統計學意義;外用米諾環素制劑組和賦形劑組出現藥物相關的治療期間不良反應（Treatment Emergent Adverse Event， TEAE）、因TEAE而退出治療、皮膚剝脫、皮膚干燥、皮膚瘙癢、皮膚紅斑、皮膚色素沉著情況，差異無統計學差異。結論：外用米諾環素制劑治療中重度痤瘡的療效優于賦形劑，不良反應無明顯差異，患者耐受性好。

[關鍵詞]痤瘡;米諾環素;外用治療;Meta分析

[中圖分類號]R758.73+3? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2021）04-0029-07

Efficacy and Safety of Topical Formulations of Minocycline in Treatment of Moderate to Severe Acne Vulgaris： A Meta-analysis

PENG Ying，HUAN Jing， LIU Yi

（Clinical Trials&Cosmetics Testing Unit 1nstitute of Dermatology， Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College， Nanjing 210042，Jiangsu， China）

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of topical formulations of minocycline in the treatment of moderate to severe acne vulgaris and provide guidance to clinical use. Methods The related randomized controlled trials of topical formulations of minocycline for acne from PubMed， Embase， The Cochrane Library， CNKI， WanFang， CBM， VIP were searched from the date of establishment to March 2020. The trials finally selected were evaluated according to Cochrane system evaluation method. Revman 5.3 software was used for meta-analysis. Results Four RCTs including 2 668 patients were enrolled. Meta analyses showed that the IGA success rate[RR=1.57， 95% CI （1.34-1.85）， P<0.001]， inflammatory lesion reduction[WMD=3.40， 95%CI （2.39 - 4.40）， P<0.001]， noninflammatory lesion reduction[WMD = 2.89， 95%CI （1.23-4.55）， P≤0.001] of topical formulations of minocycline were higher than those of vehicle group and there was no significant difference in treatment-related TEAE， withdrawals due to TEAE， ‘Skin peeling， ‘Dryness， ‘Itching， ‘Erythema， and ‘Hyperpigmentation between topical formulations of minocycline and vehicle. Conclusion Topical formulations of minocycline are effective and well-tolerated medicines for moderate to severe acne.

Key words： acne;minocycline;topical therapy;Meta-analysis

痤瘡是一種主要發生于青少年的常見、多發的慢性反復發作的炎癥性皮膚病，臨床表現多樣，皮損可以表現為粉刺、丘疹、膿皰、結節及囊腫等[1-4]。常常遺留炎癥后色素沉著甚至永久性瘢痕。這不僅影響患者生活質量，而且增加患者及社會的經濟負擔[5-7]。目前痤瘡治療的藥物和方法很多，但主要以藥物為主，每種藥物針對一個或多個痤瘡發病機制發揮作用。輕度痤瘡患者常予以外用過氧化苯甲酰、克林霉素等抗菌藥物和/或維A酸類藥物，中重度痤瘡患者在外用藥的基礎上口服四環素類等抗生素、異維A酸或抗雄激素類藥物[8-9]。四環素類抗生素因同時具有抑制痤瘡丙酸桿菌的增殖和多途徑抗炎特性，成為治療中重度痤瘡患者的常用口服藥物之一[10-11]，其中臨床使用最多的四環素有多西環素或米諾環素。然而，部分文獻報道米諾環素口服后出現罕見卻嚴重的系統性不良反應，如藥物超敏反應綜合征、自身免疫性肝病、臟器功能損傷、狼瘡樣綜合征及假腦瘤癥狀[12]，限制其在痤瘡中的應用，因此需要開發更為安全的藥物。另外，目前經藥監部門批準有痤瘡適應證的外用抗生素主要有克林霉素制劑和紅霉素制劑，且隨著痤瘡丙酸桿菌的耐藥性增加，其療效逐漸減弱[13]。但是，有研究顯示對克林霉素和紅霉素均耐藥的痤瘡丙酸桿菌對米諾環素較敏感[14]。據此，近年來已開發新型外用米諾環素制劑用于治療痤瘡，療效和安全性高、患者耐受性好[15]。為更好評價外用米諾環素制劑治療尋常痤瘡的有效性和安全性，筆者檢索了主要的中英文文獻庫并開展Meta分析，為其臨床應用提供可靠的循證醫學證據。

1? 資料和方法

1.1 納入標準：①研究類型：隨機對照試驗;②研究對象：尋常痤瘡患者，面部炎性皮損（丘疹、膿皰、結節）為20～50個;非炎性皮損（開放性粉刺或閉合性粉刺）為25～100個，面部結節性皮損不超過2個，IGA分級為中度（3級）至重度（4級）;③干預措施：外用米諾環素制劑與賦形劑或其他藥物治療均可;④結局指標：有效性指標[IGA治療成功率（IGA治療成功需要滿足以下2個標準：①IGA分級降為0級即完全清除或1級即大部分清除;②對比基線IGA分級改善≥2級）、炎性皮損前后均數差值和非炎性皮損前后均數差值]與安全性指標（藥物相關的TEAE發生率、因TEAE而退出治療發生率、各項皮膚不耐受情況發生率）。

1.2 排除標準：①重復發表的文獻;②單臂研究、回顧性分析、綜述、會議、專家發言等非RCT文獻;③研究對象為動物或者組織細胞等文獻;④干預措施為聯合用藥治療;⑤研究中提取的必要資料缺失且無法通過渠道獲取的研究。

1.3 方法

1.3.1 文獻檢索：共檢索7個電子數據庫，PubMed、Embase、Cochrane Library、知網、萬方、中國生物醫學文獻服務系統、維普網數據庫，檢索時間均為建庫之初至2020年3月。英文檢索詞為“acne vulgaris， acne， minocycline， randomized controlled trial， randomized， placebo”，中文檢索詞為“尋常痤瘡，痤瘡，米諾環素，隨機對照試驗，隨機，安慰劑”。由2名作者獨立進行電子檢索。

1.3.2 文獻篩選及數據提取：由兩名獨立作者根據納入和排除標準分別對檢索所得文獻的進行篩選和數據提取，如意見有分歧，請一位副高以上職稱的醫師協助，以其建議為準。提取的信息包括作者、發表時間、發表雜志、研究地區、受試者納入標準、干預措施、治療療程、總有效率、不良反應情況、皮膚不耐受情況。有關缺失標準差的處理，若研究中標準差缺失，無法向作者獲取且無法利用文章中的相關信息進行推算時，可以直接從類似研究中借用;若一個研究中出現2個干預組，需要合并后進行分析。

1.3.3 納入研究質量研究：由兩名獨立作者根據Cochrane系統評價手冊對納入研究進行質量評估。評估內容包括隨機序列產生、分配隱藏、對受試者及研究人員實施盲法、結果評估者實施盲法、結果數據是否完整、選擇性報告結果及其他來源偏倚。對每個評估內容作出的判斷分為3級：高偏倚風險、低偏倚風險、偏倚風險不確定。由兩名作者交叉核對質量評價結果，出現分歧則通過討論或由副高及以上醫師協助解決。

1.4 統計學分析：使用Stata 14.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（Relative Risk， RR），連續性變量數據采用加權均值差（Weighted Mean Difference， WMD），兩者均以95%可信區間（Confidence Interval， CI）表示。各項研究通過χ2或Q檢驗進行異質性檢驗。若P>0.10或I2≤50%，選擇固定效應模型;若P≤0.10或I2≥50%，則存在異質性，進行敏感性分析和亞組分析，使之達到同質后，再用固定效應模型，若研究存在統計學異質性而無臨床和方法學異質性時，采用隨機效應模型Meta分析。使用TSA 0.9.5.10 Beta軟件進行試驗序貫分析，判斷現有結果的差異是否具有統計學意義或目前研究數量是否能支持現有的分析結果。如果納入研究的數量大于10，則繪制漏斗圖判斷是否存在發表性偏倚。

2? 結果

2.1 文獻檢索和篩選流程：根據各數據庫檢索式共檢索到669篇文獻，去除重復的文獻337篇，去除文獻類型不符36篇，閱讀標題及摘要后去除研究內容不吻合的文獻291篇，閱讀全文后根據納入排除標準，最終納入3篇文獻[16-19]（4項隨機對照試驗）進行Meta分析，受試者共計2 668例。

2.2 納入研究的一般特征和數據：各納入研究的一般特征和數據見表1～3。

2.3 文獻質量評估結果：本研究納入4項隨機對照試驗，所有均提及隨機字樣，有1項試驗提及采取隨機的具體方法。有1項提及具體分配隱藏方式;4項試驗均對患者和試驗人員實施雙盲;2項試驗對結果評估人員實施盲法;4項試驗都有失訪患者或者退出患者，但均寫明原因并行意向性分析;4項試驗均無明顯選擇性報告偏倚和其他偏倚可能來源。

2.4? 有效性及安全性分析

2.4.1 有效性分析：納入4項試驗，共計2 668例患者，其中干預組1 523例，對照組1 145例。對IGA治療成功率進行合并分析，異質性檢驗結果顯示各研究間具有同質性（P=0.87>0.1，I2=0%<50%），采用固定效應模型。結果顯示外用米諾環素制劑IGA治療成功率高于賦形劑組，其差異有統計學意義[RR=1.57，95%CI（1.34～1.85），P=0.000]，見圖3。試驗序貫分析結果提示現有試驗數量可證實上述結論，見圖4。對炎性皮損前后均數差值進行合并分析，異質性檢驗結果提示研究間具有同質性（P=0.84>0.1%，且I2=0%<50%），采用固定效應模型。結果顯示外用米諾環素制劑提高炎性皮損前后均數差值優于賦形劑組，差異有統計學意義[WMD=3.40，95%CI（2.39～4.40）， P=0.000]，見圖5。對于非炎性皮損前后均數差值進行合并分析，異質性檢驗結果提示研究間有異質性（P<0.1， 且I2=73.1%>50%），進行敏感性分析后剔除Gold LS[17]等人和Alexis A[19]等的2項試驗，再次行異質性檢驗顯示研究間具有同質性（P=0.87>0.1， I2=0%<50%），采用固定效應模型。結果顯示外用米諾環素制劑提高非炎性皮損前后均數差值優于賦形劑組，差異有統計學意義[WMD=2.89， 95%CI（1.23～4.55），P=0.001]，見圖6。但關于炎性、非炎性皮損前后均數差值的試驗序貫分析結果提示未來仍需納入更多臨床試驗證實上述結論。

2.4.2 安全性分析：4項研究均報道了藥物相關的治療期間不良反應（Treatment Emergent Adverse Event， TEAE）、因TEAE而退出治療的發生情況，3項研究均報道了皮膚剝脫、皮膚干燥、皮膚瘙癢、皮膚紅斑、皮膚色素沉著的皮膚不耐受發生情況，分別進行合并分析。結果提示：關于試驗組和對照組間藥物相關的TEAE、因TEAE而退出治療、皮膚剝脫、皮膚干燥、皮膚瘙癢發生情況，研究間無統計學異質性（P>0.1，I2≤50%），均采用固定效應模型，Meta結果顯示，兩組間關于發生藥物相關的TEAE[RR=0.80，95%CI（0.54～1.19），P=0.28]、因TEAE而退出治療[RR=0.45，95%CI（0.19～1.06），P=0.07]、皮膚剝脫[RR=0.71， 95%CI（0.46～1.11），P=0.14]、皮膚干燥[RR=0.79， 95%CI（0.60～1.05）， P=0.11]、皮膚瘙癢[RR=0.90， 95%CI（0.64～1.26），P=0.54]差異均無統計學意義，見圖7～11。關于皮膚紅斑發生情況，研究間有異質性（P=0.13>0.1， 且I2=52%>50%），進行敏感性分析剔除Gold LS[17]等的試驗后再次行異質性檢驗顯示研究間具有同質性（P=0.269>0.1， I2=18.3%<50%），兩組間發生皮膚紅斑情況差異無統計學意義[RR=0.97， 95%CI（0.79～1.19），P=0.74]，見圖12;關于皮膚色素沉著發生情況，研究間有異質性（P=0.11>0.1， 但I2 = 54.5%>50%），進行敏感性分析剔除Raoof T[16]的試驗后再次行異質性檢驗顯示研究間具有同質性（P=0.22>0.1， I2=32.5%<50%），兩組間發生皮膚色素沉著情況差異無統計學意義[RR=1.26， 95%CI（0.88～1.81），P=0.2]，見圖13。以上各項試驗序貫分析均提示組間差異無統計學差異，仍需更多臨床試驗以增加樣本量進一步分析。

2.5 發表偏倚：因納入的原始文獻較少，故未做漏斗圖來判斷發表偏倚。

3? 討論

痤瘡作為皮膚科常見的一種皮膚病，因其慢性病程及反復發作的特點常常增加患者罹患心理疾病的風險，并對患者日常生活造成一定影響[5-6]。米諾環素是一種具有較高的親脂性及組織滲透性的藥物[20]，是臨床上治療炎性皮損為主的中重度痤瘡的口服藥之一。其主要針對痤瘡的兩個重要發病機制發揮作用，一方面，直接干擾細菌蛋白質合成發揮抑菌作用[20];另一方面，通過調節IL-1α、IL-6和TNF-α來發揮抗炎作用[10]。但可能出現較嚴重的系統性不良反應限制其廣泛的臨床應用。目前臨床上治療痤瘡的外用抗生素種類有限且細菌耐藥性較常見，需要開發新型外用抗生素制劑治療痤瘡。

外用米諾環素制劑是近年來開發用于治療痤瘡的新興藥物，包括親水性凝膠型和親脂性泡沫型兩種[17-19]。親水性凝膠型對痤瘡丙酸桿菌的抑制率高達90.9%[19]。在一項交叉試驗中發現，對30例中重度成年痤瘡患者使用4%外用米諾環素泡沫制劑最大劑量4g/d，一日1次，連續用藥21d后血藥濃度峰值在1.1～1.5ng/ml范圍內，0～24h平均藥時曲線下面積為20.7ng·h/ml，遠低于單次口服1mg/kg緩釋型口服米諾環素血藥濃度峰值850ng/ml和0至無限大時間平均藥時曲線下面積15060.29 ng·h/ml，這些數據提示，在常規治療劑量下，人體對外用米諾環素泡沫制劑的吸收遠低于口服米諾環素的700分之一，系統吸收及蓄積極少，安全性高。另一項開放性試驗進一步證明4%外用米諾環素泡沫制劑適用于年齡≥9歲的、以炎性皮損為主的、非結節性中重度痤瘡患者[21]。關于外用米諾環素制劑在妊娠患者中使用的相關數據不足以評估該藥物相關的胎兒缺陷、流產或早產風險等嚴重不良反應，盡管該藥使用后吸收入血較少，但也存在通過胎盤屏障轉至胎兒體內，使胎兒出現牙永久變色和/或骨生長發育受抑制可能，因此妊娠期間慎用外用米諾環素制劑。另外，口服米諾環素存在乳汁排泄，外用米諾環素制劑不能排除該可能性，因此不推薦哺乳期女性使用該藥。9歲以下患兒和65歲以上患者外用米諾環素制劑的安全性暫無相關研究[22]。四項Ⅰ期試驗顯示予以痤瘡患者外用4%米諾環素制劑后并不出現光毒性反應、光敏性反應、皮膚刺激反應和皮膚過敏反應[23]。

本研究提示，外用米諾環素制劑的IGA治療成功率、炎性和非炎性皮損前后均數差值均高于賦形劑，藥物相關的TEAE、因TEAE而退出治療、皮膚剝脫、皮膚干燥、皮膚瘙癢、皮膚紅斑、皮膚色素沉著兩組之間無統計學差異。本次納入的文獻外用米諾環素制劑有兩種劑型和三種濃度，分別為4%米諾環素泡沫制劑、2%米諾環素凝膠制劑、1%米諾環素凝膠制劑，1%和2%米諾環素凝膠制劑與賦形劑比較時的治療炎性和非炎性皮損臨床效果不佳，這可能與米諾環素是親脂性藥物，較難溶于凝膠型制劑，因而影響藥物滲入局部皮脂腺發揮抑菌和抗炎作用相關，同時也與凝膠制劑中米諾環素濃度較低且臨床試驗樣本量較少相關。

目前，臨床上治療痤瘡的常用外用抗生素以紅霉素和克林霉素兩大類為主，對輕中度痤瘡患者炎性皮損的改善有較好效果，對非炎性皮損的療效不顯著，患者局部耐受性好，將它們加入過氧化苯甲酰中可明顯降低過氧化苯甲酰的局部刺激性，這可能與它們的抗炎活性相關[24]。同時，外用紅霉素制劑和克林霉素制劑均為FDA批準的妊娠B類藥物，可用于妊娠期的痤瘡女性[25]。但已有大量數據顯示隨著紅霉素耐藥發生率逐漸升高，外用紅霉素制劑治療痤瘡后有效性指標炎性皮損改善百分比由最初的40%～60%降至20%，近年來其使用已逐漸減少[26]。另一項Meta分析結果提示外用克林霉素制劑治療痤瘡患者12周后，患者炎性皮損改善百分比為46%，但外用克林霉素制劑系統吸收最高可達10%，曾有報道2例患者出現嚴重不良反應偽膜性腸炎，為艱難核梭菌迅速繁殖所致，因此該類制劑慎用于既往有抗生素相關腸炎病史的患者[27-28]。本研究所納入的試驗顯示，外用米諾環素制劑在中重度痤瘡患者中使用12周后，能改善43.0%～58.5%的炎性皮損，明顯優于外用紅霉素制劑，與外用克林霉素制劑療效相當甚至更好，同時也能改善部分非炎性皮損，暫無藥物相關的嚴重不良反應報道[17-19]。

本研究存在以下幾點局限性：由于納入的隨機對照試驗數目有限，暫時無法進行發表偏倚分析，因此結果可能存在發表偏倚;納入的文獻語言限定為中英文兩種，其他語言類的數據資料來源可能受限;大部分文獻未提及具體的隨機方法及分配隱藏及是否對結果評估者采用盲法，故納入的文獻質量普遍不高;本研究各項試驗予以的外用米諾環素制劑的劑型和濃度不同也可能導致一定程度的臨床異質性;數個研究的標準差存在缺失，故借用其他類似研究的標準差，這可能造成較大的統計學異質性;本研究各項試驗均以美國地區的痤瘡人群為研究對象，人群較為局限，因此未來仍需對該藥用于其他人群的使用療效和安全性進行研究;本研究納入的所有RCT均為外用米諾環素制劑與賦形劑對中重度痤瘡治療效果和安全性的比較，未來仍需更多關于外用米諾環素制劑與其他常用痤瘡外用藥在療效和安全性等方面的直接對比研究;另外，由于近年來抗生素的耐藥問題越來越嚴峻，因此外用抗生素應避免單獨、長期使用，應與針對其他作用機制的藥物聯合治療，未來仍需進一步觀察外用米諾環素制劑是否會加重細菌耐藥性等相關問題。

4? 結論

綜上所述，可認為外用米諾環素制劑將成為治療中重度痤瘡患者的重要外用藥之一，未來仍需更多關于外用米諾環素制劑治療中重度痤瘡的嚴謹、規范、高質量、大型且針對不同人群的隨機對照試驗，得出更為可靠的研究結果從而指導臨床應用。

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[收稿日期]2020-06-01

本文引用格式：彭鷹，宦靜，劉毅.外用米諾環素制劑治療中重度痤瘡有效性和安全性的Meta分析[J].中國美容醫學，2020，30（4）：29-35.