多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌的療效

李芳芳，高 超

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)腫瘤科，徐州 221002；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，徐州 221002）

乳腺癌是一種臨床常見惡性腫瘤，居于女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，由于術(shù)后復(fù)發(fā)率高，轉(zhuǎn)移率高，嚴重危害了女性的健康和生命，成為一項重大的社會公共衛(wèi)生問題［1］。研究發(fā)現(xiàn)，約 25%～30% 的乳腺癌患者人表皮生長因子受體2（HER2）呈高表達［2-3］。HER2 過表達可引起細胞過度分化及增殖、凋亡減少。當前，針對HER2 陽性乳腺癌患者的治療多以手術(shù)為主，放、化療為輔。隨著醫(yī)學(xué)的長足發(fā)展，分子靶向治療越來越多的應(yīng)用到腫瘤的臨床治療中。曲妥珠單抗是最早應(yīng)用于 HER2陽性乳腺癌患者的靶向治療藥物，具有良好的靶向性，副作用小。本研究旨在探討多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗治療 HER2陽性乳腺癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年3月～2018年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)治療的68例HER2陽性乳腺癌患者為研究對象。納入標準：經(jīng)空芯針活檢確診為乳腺癌；經(jīng)免疫組化及熒光原位雜交技術(shù)顯示HER2陽性［4］；首次確診并接受治療；年齡超過18歲；化療前經(jīng)CT、骨掃描等檢查未出現(xiàn)癌細胞轉(zhuǎn)移、心電圖無異常；化療后接受既定手術(shù)；臨床資料完善；配合隨訪。排除標準：伴發(fā)其他腫瘤；入組前接受過治療；合并其他重要臟器器質(zhì)性病變、肝腎功能異常、自身免疫性疾病等；精神異常或不配合研究及隨訪者；腫瘤出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；孕婦或哺乳期婦女；存在化療禁忌癥或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者。

隨機分為對照組和觀察組，每組34例。對照組，年齡33～67歲，平均（43.7±6.3）歲；TNM 國際分期法進行腫瘤分期：Ⅱ B 期 2例，Ⅲ A 期 10例，Ⅲ B 期22例；浸潤性導(dǎo)管癌14例，浸潤性小葉癌13例，黏液腺癌6例，髓樣癌1例。觀察組，年齡35～66歲，平均（44.6±6.0）歲；TNM 國際分期法進行腫瘤分期：Ⅱ B 期 3例，Ⅲ A 期 11例，Ⅲ B 期20例；浸潤性導(dǎo)管癌13例，浸潤性小葉癌12例，黏液腺癌7例，髓樣癌2例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法所有患者均給與常規(guī)基礎(chǔ)治療，如補充營養(yǎng)、保肝等。對照組予以多西他賽、卡鉑化療，多西他賽（國藥準字H2009309，浙江海正藥業(yè)股份有限公司），75 mg/m2靜脈滴注，d1；卡鉑（國藥準字H2004461，揚子江藥業(yè)集團有限公司），AUC=6靜脈滴注，d1；每周期21 d，化療6個周期。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗化療，曲妥珠單抗（國藥準字J20110020，上海羅氏制藥有限公司），首劑量8 mg/ kg，靜脈滴注，d1，后改為6mg/kg。化療中采用保肝藥物保肝，地塞米松抗過敏。化療后2周，根據(jù)療效判定，行乳腺癌保乳術(shù)或乳腺癌改良根治術(shù)。

1.3 觀察指標

1.3.1 近期療效所有患者于化療前后采用核磁共振顯像（MRI）方法測量腫瘤的尺寸大小，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實體瘤療效統(tǒng)一標準來評價近期療效。完全緩解（CR）是指腫瘤完全消失；部分緩解（PR）是指腫瘤大小縮小超過50%；病情穩(wěn)定（SD）是指腫瘤體積縮小小于50%，或腫瘤增大不超過25%；疾病進展（PD）是指出現(xiàn)新病灶或腫瘤體積增加超過25%；總有效率 =（CR+PR）/總例數(shù)×100%；疾病控制率=CR+PR+SD。

1.3.2 化療前后HER2表達情況所有患者均于化療前后，通過空心針獲取同一腫瘤部位的病灶組織，10%中性甲醛固定，脫水制成切片，-20℃保存待用。采用采用免疫組化法測定HER2蛋白的表達情況，試劑盒由北京安必奇生物科技提供。評估標準如下［5］：HER2（-）是指無著色或者有不完整的胞膜染色；HER2（+）是指有超過 10%的癌細胞呈現(xiàn)微弱、不完整細胞膜著色；HER2（+ +）是指有超過10%的癌細胞呈現(xiàn)弱至中度完整細胞膜著色；HER2（+ + +）是指有超過10%的癌細胞呈現(xiàn)清晰、完整的細胞膜著色。HER2（+ + +）即為過度表達；結(jié)果為HER2（+ +）需行FISH檢測。

1.3.3 血清學(xué)指標所有患者于化療前后，采集空腹外周靜脈血2 mL，離心分離得血清，當日測定。采用化學(xué)發(fā)光測定腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CAl53）、糖類抗原125（CAl25）水平。儀器為E411全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（羅氏），試劑盒為配套試劑盒。嚴格按照試劑盒說明書及儀器操作規(guī)程進行測定。參考值：CEA＜3.5μg/mL，CA153＜28U/mL，CA125 ＜35 U/mL［6］。

1.3.4 生存期比較本研究從化療結(jié)束后開始隨訪，末次隨訪日期為2020年10月，直至患者出現(xiàn)疾病進展及死亡或末次隨訪日期。無進展生存期（PFS）：開始進行治療直至出現(xiàn)疾病進展及死亡的時間點。

1.3.5 不良反應(yīng)觀察并記錄所有患者化療的不良反應(yīng)情況，包括惡心嘔吐、過敏、骨髓抑制、肝功能損害、心臟毒性等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 19.0處理實驗所得數(shù)據(jù)，計量資料以mean±SD表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。兩樣本比較采用t檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較化療后，觀察組總有效率、疾病控制率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較（n，%）

2.2 化療前后HER2表達情況比較化療前，兩組HER2表達比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。化療后，兩組HER2表達情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表2。

表2 兩組化療前后HER2表達情況比較（n，%）

2.3 化療前后CA125、CA153、CEA比較化療前，兩組CA125、CA153及CEA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。化療后，兩組各指標水平均較化療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），結(jié)果見表3。

表3 兩組患者CA125、CA153、CEA比較

2.4 兩組患者生存期比較觀察組的PFS為（14.35±3.90）個月，明顯高于對照組的（7.43±3.39）個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組患者發(fā)生不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、過敏、骨髓抑制、肝功能損害、心臟毒性等的情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）,結(jié)果見表4。

表4 兩組患者近不良反應(yīng)比較（n，%）

3 討論

乳腺癌是一種來源于乳腺上皮組織的惡性腫瘤，多發(fā)于女性，統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，其排在女性惡性腫瘤發(fā)病率的首位，且呈現(xiàn)發(fā)病率逐年增高及年輕化的趨勢［7］，嚴重危害了女性的身心健康。新輔助化療又稱為術(shù)前化療，是指在進行全身化療后再進行乳腺癌改良根治術(shù)或加放療的局部治療。這可降低腫瘤細胞活力及傳播，有助于消除微小病灶［8］，臨床證實新輔助化療能降低臨床分期，減少術(shù)后轉(zhuǎn)移，能有效提升抗癌效果，改善患者預(yù)后［9］。卡鉑是一種非特異性的鉑類抗腫瘤藥，通過與DNA結(jié)合來破壞DNA復(fù)制合成，對生長期癌細胞具有顯著殺傷效果［10］。因其具有抗腫瘤活性強、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢，，在臨床得到廣泛應(yīng)用。多西他賽是一種紫杉類抗腫瘤藥物，通過作用與微管蛋白以抑制微管的解離，形成穩(wěn)定的游離小管來破壞癌細胞的有絲分裂，可有效調(diào)節(jié)化療后雌激素受體的表達，且不會產(chǎn)生交叉耐藥［11］。

目前關(guān)于其發(fā)病機制尚未有定論，多認為 HER2 陽性乳腺癌患者的乳腺上皮細胞存在著非典型增生病變［12］，造成細胞凋亡機制出現(xiàn)異常，細胞存活時間隨之變長。HER2陽性的乳腺癌的侵襲性高、預(yù)后不佳、易遠端轉(zhuǎn)移。分子靶向治療是根據(jù)腫瘤細胞可表達，而正常細胞表達少或不表達的指定基因來形成絕對或者相對的靶向方式，實現(xiàn)在對正常細胞殺傷作用小的基礎(chǔ)上最大限度的殺傷腫瘤細胞［13］。曲妥珠單抗是最早應(yīng)用于 HER2陽性乳腺癌患者的靶向治療藥物。曲妥珠單抗是一種HER-2針對性的人源化單克隆抗體，作用靶點位于HER2的細胞外部位，特異性阻斷PTK超家族與HER-2受體結(jié)合，降低HER2 濃度，抑制信號通路的傳導(dǎo)，發(fā)揮抗腫瘤作用［14］。曲妥珠單抗具有靶向性和針對性，在殺滅乳腺癌腫瘤細胞的同時對正常細胞作用極小［15］。

本研究結(jié)果顯示，化療后，觀察組總有效率、疾病控制率均高于對照組；兩組HER2表達情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；觀察組PFS高于對照組。提示曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽、卡鉑可有效抑制細胞周期，殺滅乳腺癌細胞，具有很強的靶向性，能有效提高HER2陽性乳腺癌患者的生存期。

CEA來源于上皮腫瘤，不具有特異性，多于其他指標聯(lián)合使用。CEA在正常細胞中表達低，當其濃度顯著上升，則表明患者處于腫瘤晚期或者出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移［16］。CA153 是一種公認的乳腺癌相關(guān)抗原，特異性較高［17］，但在肺腺癌等其他腫瘤也存在高度表達的現(xiàn)象。CA125常被作為女性生殖系統(tǒng)腫瘤標志物［18］。本研究考察了兩組患者化療前后的CA125、CA153及CEA水平變化。結(jié)果顯示，化療后，兩組CA125、CA153及CEA水平均較化療前降低，且觀察組低于對照組。提示，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽、卡鉑可有效降低腫瘤的惡性程度。

綜上所述，多西他賽、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌療效良好，明顯改善病灶組織HER2蛋白的表達，降低腫瘤惡性程度，提高患者生存期。