血清Gal-3、Chemerin水平與急性STEMI患者冠狀動脈血栓負荷的關系

韋煒，黃學成，張景昌，袁杰林

南寧市第二人民醫院心內科，南寧530031

ST段抬高型心肌梗死（STEMI）是目前人群死亡的主要原因［1］。大多數STEMI是由動脈粥樣硬化斑塊破裂和繼發性血栓形成導致血管閉塞引起［2］。研究顯示，梗死相關動脈通常有高負荷血栓形成，冠狀動脈（冠脈）內血栓負荷程度與血管內皮功能障礙和炎癥反應關系密切［3-4］，而內皮功能障礙和炎癥又與STEMI的發病機制及預后密切相關［5］。半乳糖凝集素3（Gal-3）是可溶性β-半乳糖苷結合凝集素的成員，編碼單一基因，位于14號染色體上，由巨噬細胞、單核細胞和上皮細胞分泌，對炎癥、纖維化、免疫、組織修復以及細胞增殖有調節作用［6-7］。趨化素（Chemerin）是一種新型的脂肪因子，在脂肪分化、成熟、代謝及免疫應答和胰島素抵抗的調節中起關鍵作用［8］。此外，其還充當炎癥介質，以促進巨噬細胞、未成熟樹突狀細胞的遷移以及促炎細胞因子的產生［9］。因此，本研究探討血清 Gal-3、Chemerin 水平與急性STEMI患者冠脈內血栓負荷的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2020年7月于我院急診行經皮冠脈介入治療（PCI）的急性STEMI患者187例。納入標準：符合急性STEMI的診斷標準［10］，并符合PCI治療適應證；發病12 h內入院；無深靜脈血栓形成等血栓栓塞性疾病史；患者或家屬自愿簽署知情同意書。排除標準：陳舊性心肌梗死或既往PCI治療史；入院前接受藥物溶栓；合并心臟瓣膜疾病、慢性心力衰竭、嚴重肝腎功能不全、自身免疫性疾病和惡性腫瘤等；患急性傳染病、近期感染，應用免疫抑制劑或糖皮質激素。依據冠脈造影檢查所示血栓負荷程度［11］，將患者分為高負荷組（n=81）和低負荷組（n=106）。本研究經醫院醫學倫理委員會審查通過（2017-F016）。

1.2 冠脈血栓負荷評價 根據冠脈造影時的影像資料判定冠脈內血栓負荷情況。高血栓負荷［11］：①血栓長度≥相關血管內徑3倍；②閉塞近端有＞5 mm長條血栓或存在漂浮血栓或存在齊頭閉塞；③閉塞相關血管的直徑＞4 mm；④閉塞遠端造影劑滯留。同時滿足以上任意2項即為高血栓負荷。

1.3 臨床資料收集 收集兩組臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、體質量指數（BMI），既往史（高血壓史、糖尿病史），血常規、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、cTnI、hs-CRP。根據造影結果對冠脈病變情況進行評估，計算Gensini積分［12］。冠脈管徑狹窄率≤25%計1分；25%＜狹窄率≤50%計2分；50%＜狹窄率≤75%計4分；75%＜狹窄率≤90%計8分；90%＜狹窄率＜100%計16分，狹窄率=100%計32分。同時對不同節段冠脈病變血管按相應系數進行評分，總積分為各分支狹窄率得分乘以病變所在血管節段的不同系數之和。

1.4 血清Gal-3、Chemerin檢測 采集STEMI患者于急診PCI術前肘靜脈血5 mL，加入含乙二胺四乙酸（EDTA）無菌離心管中，以3 000 r/min（離心半徑8 cm）4℃離心10 min，取上清液，分裝存儲在-80°C冰箱。用ELISA法檢測Gal-3、Chemerin，試劑盒購自美國R＆DSystems公司。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。符合正態分布計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析急性STEMI患者冠脈內血栓負荷的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清 Gal-3、Chemerin對急性STEMI患者冠脈內血栓負荷的預測價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床指標比較 高負荷組血清Gal-3、Chemerin、cTnI、hs-CRP水平高于低負荷組（P均＜0.05），兩組其他臨床指標比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床指標比較

2.2 急性STEMI患者發生冠脈內高血栓負荷的危險因素 將表1中具有統計學意義的指標進行多因素Logistic回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），以冠脈內血栓負荷高低為因變量（高負荷=1，低負荷=0），以Gal-3、Chemerin、hs-CRP、cTnI為自變量。結果顯示，Gal-3、Chemerin、cTnI、hs-CRP 均為急性 STEMI患者發生冠脈內高血栓負荷的影響因素（P均＜0.05），見表2。

表2 急性STEMI患者發生冠脈內高血栓負荷的影響因素分析

2.3 Gal-3、Chemerin對急性STEMI患者發生冠脈內高血栓負荷的預測價值 Gal-3、Chemerin聯合預測急性STEMI患者發生冠脈內高血栓負荷的曲線下面積高于二者單獨預測（Z分別為2.075、2.517，P均＜0.05）。見表3。

表3 血清Gal-3、Chemerin對急性STEMI患者發生冠脈內高血栓負荷的預測價值

3 討論

冠脈高血栓負荷形成過程由斑塊內容物本身的不穩定性、異常激活的血小板及凝血系統、血管損傷程度等多因素共同參與［13-14］。如血管損傷程度較高的患者，因炎癥反應程度較高或斑塊內壞死核心和脂質成分較高［15］，當冠脈內不穩定粥樣斑塊糜爛或破裂時，組織因子和膠原蛋白釋放增加，一方面膠原蛋白使血小板黏附、激活和聚集，形成血小板較多的白色血栓等；另一方面組織因子等導致凝血反應的激活，此時凝血系統與血小板共同且相互作用增加，導致血栓形成增多，最終導致高血栓負荷［13］。對高血栓負荷患者直接行PCI可能導致血栓的脫落或破裂，進而使遠端或微循環血栓栓塞，最終導致無復流或不良預后［16-17］。因此篩選并早期識別高血栓負荷的危險因素，早期進行危險分層發現高血栓負荷的高危患者，對個體化防治非常重要。

研究發現，Gal-3參與心臟等器官的炎癥和纖維化，其對巨噬細胞的吞噬功能至關重要。Gal-3刺激成纖維細胞產生Ⅰ型膠原，其在心臟不良重塑的發生及心力衰竭發病中發揮重要作用［18］。Gal-3可預測冠心病患者的長期心血管病病死率，Gal-3在動脈粥樣硬化病變的破裂易發區表達升高［19］。心肌梗死患者的Gal-3水平與梗死灶大小、梗死灶愈合和左心室重構關系密切［20］，但Gal-3水平與冠脈高血栓負荷的相關性目前尚未見文獻報道。Chemerin最初是從損傷的銀屑病皮膚中被鑒定出［21］，隨后被證明是炎癥反應中的一種功能蛋白，是Chemerin受體23（ChemR23）的配體，Chemerin和ChemR23在白色脂肪組織中均高表達［8］，而Chemerin/ChemR23軸在脂肪形成和脂肪細胞代謝中起關鍵作用［22］。除此之外，其他研究還發現Chemerin在包括炎癥、免疫應答、胰島素抵抗和血管生成的調控等多種生物過程中具有多效性作用［8］。充當炎性介質的Chemerin可促進巨噬細胞和未成熟樹突狀細胞的遷移，而巨噬細胞向泡沫細胞的轉變導致動脈粥樣硬化的發生發展.在動脈粥樣硬化進展后期巨噬細胞的聚集持續增加導致斑塊破裂和血栓形成［9］。

本研究發現，急性STEMI患者高負荷組血清Gal-3、Chemerin水平升高，多因素Logistic回歸分析也提示Gal-3、Chemerin是高血栓負荷的獨立危險因素，說明Gal-3和Chemerin可能直接參與了冠脈內的血栓形成。高水平的Gal-3和Chemerin可能通過增加斑塊不穩定性及血管損傷程度，繼而導致高血栓負荷的發生。Gal-3被認為是動脈粥樣硬化斑塊進展和不穩定性增加的生物標志物，其可誘導巨噬細胞攝取修飾的LDL而增加斑塊的形成，還可通過誘導巨噬細胞表達促炎介質而加劇炎癥反應進而促進血管損傷，而Gal-3又支持單核細胞遷移至受損的血管壁，被活化的單核細胞釋放一系列的溶解酶增加了斑塊中纖維帽的不穩定性［23］，使斑塊破裂或脫落并栓塞相關血管的風險增加。當冠脈內不穩定粥樣斑塊破裂時，因組織因子等釋放增加而激活凝血反應，與血小板共同作用，最終增加導致血栓形成增多，是導致高血栓負荷的機制之一［14］。此外，Chemerin可通過Chemerin/ChemR23軸增加活性氧的產生來抑制sirt1的表達，促進NF-κB活化和p65乙酰化，誘導炎癥反應［24］。

有研究已證實，冠心病患者Chemerin水平與hs-CRP、白細胞介素6及腫瘤壞死因子α等炎癥因子高度相關，與冠心病患者未鈣化的斑塊數量也呈正相關。提示血清Chemerin水平與冠脈粥樣硬化程度相關，但該研究并未對Chemerin是否可作為斑塊破裂和血栓形成的標志物進行研究［25］。本研究結果發現，高負荷組患者的Chemerin與hs-CRP水平均顯著升高，而有研究已證實高血栓負荷和CRP水平呈正相關［26］，提示Chemerin可能充當炎性介質增加了動脈粥樣硬化和血栓形成。Chemerin和CRP水平升高增加了斑塊破裂風險，因此導致急性STEMI患者高血栓負荷的發生。cTnI水平與隱匿性冠脈斑塊負擔和長期心血管不良事件的發生獨立相關，且與壞死性心肌組織增加有關［11］，本研究發現高負荷組cTnI水平高于低負荷組。提示Gal-3、Chemerin水平升高的患者，因血栓負荷高導致心肌組織灌注較差，梗死區域可能大于低負荷組。提示Gal-3和Chemerin還可作為急性STEMI患者炎癥反應及心肌梗死嚴重程度的評估指標。

ROC曲線結果顯示，Gal-3和Chemerin對急性STEMI患者冠脈內高血栓負荷有預測價值，且Gal-3聯合Chemerin預測效能更高。提示聯合檢測血清Gal-3、Chemerin可輔助臨床早期預測高血栓負荷的發生風險。研究認為對高血栓負荷患者行PCI前早期給予替羅非班藥物治療或采用手動血栓抽吸導管等相應的處理來預防遠端栓塞或無復流的發生［14］，因此早期聯合監測兩指標可指導臨床對此類患者進行個體化診療，增加臨床獲益。

綜上所述，血清Gal-3、Chemerin水平升高是急性STEMI患者冠脈內血栓負荷升高的獨立危險因素，早期聯合檢測兩指標可有效評估急性STEMI患者冠脈內血栓負荷程度，篩選出高血栓負荷患者以指導臨床制定個體化診療方案，改善患者預后。