康艾注射液聯合DSOX方案對晚期胃癌患者免疫功能及血清炎性因子的影響

金麗艷，張華，吳頡

江蘇大學附屬武進醫院腫瘤科，江蘇常州213002

胃癌是全球發病率和病死率較高的惡性腫瘤之一［1］。大多數胃癌患者確診時已處于晚期，喪失手術根治機會；即便部分患者能早期采取手術治療，但目前其治愈率尚不足10%［1-2］。因此，化療成為目前胃癌最主要的治療措施。化療藥物常會引起不良反應，同時機體免疫力降低并影響治療最終效果。目前臨床研究的熱點之一是在晚期胃癌患者化療過程中應用某些免疫調節劑或中藥制劑來提高其自身免疫力，達到增效減毒的作用，并提高晚期胃癌患者生活質量，延長其生存時間［3］。研究顯示，康艾注射液作為一種中藥制劑，對人體免疫功能有調節作用，可以緩解化療藥物毒副反應并提高化療療效［4］。為此，本研究觀察康艾注射液聯合化療藥物對晚期胃癌患者的臨床療效以及患者免疫功能、血清炎性因子的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年9月—2018年5月在本院診治的晚期胃癌患者120例，男75例、女45例，年齡50～77（60.3± 6.5）歲。胃癌發生部位：胃竇35例、胃體75例、賁門10例；臨床分期：Ⅲb期78例，Ⅳ期42例；病理分型：中分化腺癌53例、低分化腺癌38例、黏液腺癌10例、印戒細胞癌19例。納入標準：①經影像學及病理學檢查確診為晚期胃癌，符合WHO關于晚期胃癌的診斷［5-6］；②卡氏評分＞70分，治療前無明顯化療禁忌證，能耐受化療；③本次治療前1個月未接受化療、放療、生物治療等，且預計生存期大于3個月；④均以化療為主要治療手段，并至少完成2個周期的化療。排除標準：①合并其他腫瘤；②對康艾注射液或化療藥物過敏；③合并嚴重重要臟器功能不全。120例患者隨機分為對照組和觀察組各60例，兩組性別、年齡、胃癌發生部位、臨床分期、病理分型比較差異無統計學意義（P均＞0.05），具有可比性。本研究方案獲江蘇大學附屬武進人民醫院醫學倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 治療方法 對照組采用DSOX（多西他賽+奧沙利鉑+替吉奧）方案，3周為1個療程。多西他賽（江蘇恒瑞醫藥公司）75 mg/m2加入生理鹽水250 mL中，持續靜滴1 h，每個療程的第2天應用。奧沙利鉑（南京制藥廠）130 mg/m2加入5%葡萄糖溶液中，持續靜滴3 h，每個療程的第1天應用。替吉奧膠囊（江蘇恒瑞醫藥公司，國藥準字H20100135）每日80 mg/m2，分2次口服，每個療程的第1～14天應用。觀察組DSOX方案治療同對照組，同時聯合康艾注射液（長白山制藥股份有限公司）60 mL加入生理鹽水250 mL中靜滴，每日1次，每個療程連用14 d。

1.3 細胞免疫功能檢測 治療前及2個療程結束后，收集患者清晨空腹外周靜脈血5 mL，采用Semi-Bio特異性細胞檢測法［7］檢測 CD3+、CD4+、CD8+T細胞絕對值，并計算CD4+/CD8+。CytoCounter全自動可視化細胞檢測儀及細胞檢測玻片購自上海匯中細胞生物科技有限公司。

1.4 血清炎癥因子檢測 治療前及2個療程結束后，收集患者清晨空腹外周靜脈血4 mL，ELISA法檢測患者用藥前后血清IL-6、IL-8。試劑盒購于美國T＆B公司。

1.5 療效評價標準 參照《實體腫瘤近期療效的分級標準》，2個療程治療結束后評價療效。完全緩解（CR）：病灶消失，無新病變出現，持續時間超過1個月；部分緩解（PR）：腫瘤兩徑乘積縮小≥50%，持續時間超過1個月；穩定（SD）：腫瘤兩徑乘積縮小＜50%或增大程度≤25%，無新病變出現；進展（PD）：腫瘤兩徑乘積增大程度＞25%或出現新的病變。有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法 采用SPSS18.0統計軟件。符合正態分布計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后外周血T細胞亞群比較 治療前，兩組外周血T細胞亞群比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。治療2個療程后，兩組CD3+T細胞、CD4+T細胞計數及CD4+/CD8+均升高，CD8+T細胞計數降低，比較差異有統計學意義（P均＜0.05）；治療2個療程后，觀察組CD3+T細胞、CD4+T細胞計數及CD4+/CD8+均高于對照組、CD8+T細胞計數低于對照組，比較差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后外周血T細胞亞群比較（±s）

表1 兩組治療前后外周血T細胞亞群比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療2個療程比較，△P＜0.05。

組別對照組治療前治療2個療程觀察組治療前治療2個療程n 60 60 CD3+T細胞（個/μL）632.12±32.11 771.13±24.10*641.15±30.98 801.60±20.45*△CD4+T細胞（個/μL）376.25±23.58 420.76±25.76*368.07±29.75 504.33±30.83*△CD8+T細胞（個/μL）258.80±15.51 218.53±10.34*250.07±19.68 205.15±17.19*△CD4+/CD8+1.81±0.28 1.85±0.31*1.79±0.18 1.91±0.42*△

2.2 兩組治療前后血清炎性因子水平比較 治療前兩組血清IL-6、IL-8水平比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。治療2個療程后，兩組血清IL-6、IL-8水平均降低（P均＜0.05），且觀察組血清IL-6、IL-8水平均低于對照組（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-6、IL-8水平比較（pg/mL，±s）

表2 兩組治療前后血清IL-6、IL-8水平比較（pg/mL，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療2個療程比較，△P＜0.05。

組別對照組治療前治療2個療程觀察組治療前治療2個療程n 60 60 IL-6 8.35±1.05 6.19±2.42*8.41±1.25 3.44±1.98*△IL-8 289.25±30.15 200.72±21.43*285.45±29.35 150.86±19.33*△

2.3 兩組臨床療效比較 治療2個療程，觀察組CR、PR、SD、PD 分別為 4、30、20、6例，有效率為56.67%；對照組CR、PR、SD、PD分別為0、35、15、10例，有效率為58.33%。兩組有效率比較差異無統計學意義（χ2=0.899，P＞0.05）。

2.4 兩組化療不良反應發生情況比較 對照組發生粒細胞減少35例（58.33%）、肝功能異常15例（25.00%）、惡心嘔吐32例（53.33%）、周圍神經毒性10例（16.67%）；觀察組發生粒細胞減少15例（25.00%）、肝功能異常9例（15.00%）、惡心嘔吐28例（46.67%）、周圍神經毒性4例（6.67%）。觀察組粒細胞減少、肝功能異常、惡心嘔吐和周圍神經毒性發生率低于對照組（P均＜0.05）。

3 討論

全球惡性腫瘤中，胃癌發病率居第4位，病死率居第3位［8］。我國是胃癌高發地之一，胃癌患者占全球總數的50%左右［9］。胃癌患者一般早期癥狀不明顯，甚至自覺無任何不適，一旦發現確定診斷時往往已處于晚期，失去最佳手術治療時機。化療是晚期胃癌最重要的治療手段之一，常用化療藥物較多，如氟尿嘧啶、奧沙利鉑、紫杉醇、多柔比星或表柔比星等，但迄今為止在全球范圍內胃癌的化療仍未形成一種理想、標準的用藥方案。目前的化療藥物，患者大多會出現骨髓抑制、周圍神經病變、胃腸道不適等，導致免疫功能降低，身體抵抗力下降，易發生嚴重感染炎癥反應。部分患者因為不能耐受不良反應，不得不改變化療方案甚至終止化療，從而使治療作用明顯降低，難以抑制腫瘤進展，患者生活質量下降，生存時間縮短。因此提高晚期胃癌患者化療藥物的療效、減少藥物毒性及不良反應、提高機體免疫功能仍是當前研究的熱點問題之一。

本文DSOX化療方案中包含多西他賽、奧沙利鉑、替吉奧三種藥物。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥物，可作用于腫瘤細胞的微管蛋白，促進微管聚合，抑制微管解聚，有效阻斷細胞分裂，達到阻止腫瘤生長的目的。奧沙利鉑為第三代鉑類抗癌藥物，起效迅速，可與DNA牢固結合，從而抑制DNA繁殖，同時可對癌細胞產生較強的毒性作用。替吉奧是新型口服抗腫瘤藥物，患者使用后可在全身血液循環中保持較高的血藥濃度。陳敬華等［10］研究發現DSOX方案治療晚期胃癌安全性高，應用方便，不良反應少，更適合于晚期胃癌患者消化功能差、體質差等特點，是臨床上值得進一步推廣應用的化療方案。

臨床研究表明，中藥聯合化療能提高機體免疫功能，降低炎癥反應，有效緩解化療引起的不良反應［11］。因此，中西醫結合治療腫瘤在臨床普遍獲得認可并被廣泛應用。康艾注射液主要成分為人參、黃芪、苦參素。人參能促進人體造血干細胞增殖，提升向紅核細胞、巨核細胞分化的速度；黃芪含有較多微量元素，能加快肝細胞繁殖，提高免疫功能，且對腎臟功能有著調節作用，可減輕化療給骨髓帶來的損害；苦參可對癌細胞的繁殖產生抑制，能將細胞膜維持在穩定狀態。康艾注射液的藥理作用包括：一直接殺死腫瘤細胞，縮小腫瘤體積；二切斷腫瘤細胞DNA分子鏈，抑制腫瘤細胞增殖；三止痛、止吐、止瀉；四提高人體對腫瘤細胞侵蝕的抵抗力。研究發現，康艾注射液聯合化療藥物不但可以提高患者機體免疫功能，并抑制腫瘤細胞，還可以緩解放化療毒副反應［12-14］。本研究顯示，治療2個療程后觀察組CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+/CD8+均高于對照組、CD8+T細胞低于對照組。表明康艾注射液能夠改善免疫抑制，提高晚期胃癌化療患者的機體免疫功能。而且觀察組粒細胞減少、肝功能異常、周圍神經毒性及惡心嘔吐例數少于對照組，表明康艾注射液對降低化療不良反應有良好效果。

機體在炎癥狀態下，多種細胞因子能夠誘導細胞增殖，趨化炎癥細胞聚集，誘發基因突變，導致機體組織器官癌變的發生［15］。炎性因子IL-6不僅在炎性反應、免疫應答中發揮重要作用，同時也參與腫瘤的發生發展。研究顯示，IL-6不僅能通過誘導血管內皮細胞生長因子參與腫瘤的侵襲轉移，還可以通過JAK/STAT信號通路調控腫瘤細胞周期，影響腫瘤的血管生成［16］，與胃癌、前列腺癌以及甲狀腺腫瘤的發生發展等密切相關［17-19］。IL-8為免疫抑制因子，有學者發現IL-8及其受體在胃癌組織中高表達，IL-8 mRNA水平與腫瘤血管生成密切相關，血清IL-8水平升高有助于胃腫瘤的生長和轉移［20］。本研究顯示，治療2個療程后兩組血清IL-6、IL-8水平均顯著降低，且觀察組血清IL-6、IL-8水平明顯低于對照組。表明康艾注射液聯合化療能夠降低炎性因子水平，抑制腫瘤血管生成，改善免疫抑制。

綜上所述，DSOX方案聯合康艾注射液治療晚期胃癌能改善患者免疫功能，提高血清炎癥因子水平，緩解化療的毒副反應。但是本研究顯示聯合治療近期有效率差異無統計學意義，尚需擴大樣本量進一步驗證。