T188K突變遺傳型克雅病1例☆

甄超 張漢哲 張維杰 王亞博王新 王鴻雁

朊蛋白?。╬rion disease）是一類致死性中樞神經系統退行性疾病，包括克雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）、致死性家族性失眠癥（fatal familial insomnia，FFI）、 Gerstmann-Straussler-Scheinker綜合征和庫魯病，其中CJD是最常見的一種朊蛋白病。臨床上將CJD分為散發型（sporadic CJD，sCJD）、 家族遺傳型（familial/genetic CJD，fCJD/gCJD）、醫源型及變異型四種。CJD病例罕見，年發病率僅為1/100萬～2/100萬，確診的病例中85%～95%均為散發型，遺傳型CJD僅占10%～15%。遺傳性CJD是由編碼朊蛋白的PRNP基因突變所致，目前全球已發現30多種PRNP基因突變可引起遺傳型CJD，而T188K位點的突變主要發生于中國漢族人群，且病例數較少。遺傳型CJD多表現為快速進展性癡呆、肌陣攣、情緒低落及無動性緘默，伴或不伴有錐體系統/錐體外系統表現，病情進展迅速，多于短期內死亡，但本病早期診斷困難，臨床容易誤診，現將我科診治的1例gCJD報告如下。

1 臨床資料

患者，男，63歲，因“睡眠增多伴進行性記憶力減退3個月”于2019年11月10日入院。患者3個月前無明顯誘因出現睡眠增多，白天睡眠時間延長，常有困倦感、頭部昏沉感，白天可迅速入睡，睡眠中伴喘鳴、肢體肌陣攣，影響日常生活，同時出現記憶力減退，以近記憶力減退為主，伴反應遲鈍、言語減少、情緒低落，曾于外院就診，診斷為“睡眠呼吸暫停綜合征”，建議睡眠時佩戴呼吸機輔助呼吸，患者訴佩戴呼吸機過程有呼吸困難、血氧飽和度降低等不耐受情況，未堅持佩戴；患者睡眠增多及記憶力減退情況持續進展，為明確診斷來我院。患者自發病以來，無發熱、頭暈及意識障礙，無視物障礙、吞咽困難及肢體麻木。飲食欠佳，睡眠增多，大小便正常，體重未見明顯變化。既往睡眠良好，睡眠中無打鼾；抑郁病史1年，未規律服用藥物治療；“膽囊切除術”病史。否認重金屬、工業毒物及放射性物質接觸史，無特殊藥物服用史，否認生食牛羊肉及疫區久居史。家族史：父母已故，父親因“甲狀腺癌”去世，母親因“關節炎并發癥”去世，生前均無類似表現。家族中無癡呆病人。患者育有1子，體健。神經系統查體：神清，語利，言語減少，情緒低落，反應遲鈍，高級智能減退（簡易智力狀態檢查量表得分MMSE=18分，初中文化），眼球各方向活動自如，無眼震，雙側對光反射靈敏，雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，四肢肌力5級，左側肢體肌張力增高，右側肌張力正常，雙上肢腱反射（+），雙下肢腱反射（-），左側 Babinski's征（+），共濟協調，痛溫覺對稱存在，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血尿常規、血沉、肝腎功能、血脂全套、腫瘤標志物（包括可溶性細胞角蛋白19片段、癌胚抗原、糖類抗原125、總/游離前列腺特異性抗原、糖類抗原242、甲胎蛋白）、甲狀腺功能七項（T3、T4、FT3、FT4、TSH、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體）、輸血常規（乙肝、丙肝、HIV、梅毒）化驗未見明顯異常。電解質：Na+128 mmol/L（正常值 137～147 mmol/L），Cl-92 mmol/L（正常值 99～110 mmol/L）。腰椎穿刺術：腦脊液壓力90 mmH2O，腦脊液無色透明，白細胞計數為 0，Cl-109 mmol/L（正常值 120～130 mmol/L），腦脊液蛋白 0.427 g/L（正常值 0.2～0.4 g/L），葡萄糖正常，細菌涂片（-），免疫球蛋白正常。血及腦脊液自身免疫性腦炎抗體譜、副腫瘤綜合征抗體譜均為陰性。顱腦MRI：尾狀核、豆狀核均未見異常信號（見圖1）。標準多導睡眠監測：重度睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；入睡潛伏期為32.5 min，入睡后覺醒次數為9次，總睡眠時間為287.5 min，睡眠效率為48.4%，整晚睡眠質量較差；睡眠結構紊亂，穩定睡眠占比0.0%，不穩定睡眠占比78.6%，REM期睡眠占比21.4%；夜間中度缺氧，非單純性鼾癥。腦電圖：所見α節律差，未見三相波，未見慢波及慢活動，誘發未見明顯異常。入院后給予銀杏葉、濃氯化鈉等治療。

圖1 患者顱腦DWI 尾狀核、豆狀核均未見異常信號。

出院后患者腦脊液14-3-3蛋白（由中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所檢測）（-）（圖2）。血液PRNP基因（由中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所檢測）：T188K基因突變（圖3）。確診遺傳型克雅病。目前患者臨床癥狀進行性加重。

圖2 腦脊液中14-3-3蛋白的Western-Blot檢測結果。M：標記蛋白；（+）：陽性對照。5：此患者蛋白條帶。1、2、3、4、6、7、8、9:為同期檢測的其他患者蛋白條帶。

圖3 血液PRNP基因Sanger測序（此圖展示互補鏈）：PRNP基因563位堿基從胞嘧啶C變成腺嘌呤A（即圖中相應互補鏈從鳥嘌呤G變成胸腺嘧啶T），導致PRP蛋白188位氨基酸由蘇氨酸T變為賴氨酸K，即T188K位點雜合突變。

2 討論

遺傳型CJD是由編碼朊蛋白的PRNP基因突變所致，PRNP基因位于人類20號染色體上，包含兩個外顯子，第二個較大的外顯子編碼253個朊蛋白氨基酸。目前全球已發現30多種PRNP基因突變可引起遺傳型CJD，包括點突變或八肽編碼區中24 bp的插入突變，相關的點突變包括G114V、V108I、E200K、T183A、T188K 及 I201V 等。而T188K位點的突變主要發生于中國漢族人群，且病例數較少。T188K gCJD是漢族人群中第二常見的遺傳性CJD，僅依次FFI；而國外目前僅有 4例病例報告[1-2]。第一例T188K gCJD在2000年由德國學者FINCKH等報告[1]。2009年我國報告了一例T188K gCJD中國患者[3]，本病例臨床表現與之有諸多相似之處，均以睡眠增多、睡眠結構紊亂起病，常訴頭昏、疲勞感，有肌陣攣、言語減少、情緒低落，逐漸出現記憶力減退、癡呆。

T188K gCJD多在50歲以后發病，男性發病率略高于女性，以進展性癡呆、小腦性共濟失調、肌陣攣、錐體系統或錐體外系同癥狀、無動性緘默為主要臨床表現，其中2/3患者以進展性癡呆為首發癥狀，整個臨床病程中，93%的患者會發生進展性癡呆，60%患者有肌陣攣，43%患者出現無動性緘默[4]。臨床表現與散發性CJD類似，但本病例的突出特征除進展性癡呆外還有睡眠增多及睡眠結構紊亂，恰與FFI的失眠表現相反（其余癥狀兩者多有相似之處），那么睡眠增多同時睡眠結構紊亂是否提示為本病特異性表現，且gCJD與FFI之間是否有重疊交叉，需要更多的病例及檢測手段來論證。70%gCJD腦脊液中14-3-3蛋白陽性，陽性率并非100%，有文章指出腦脊液14-3-3蛋白只在疾病初期較短的時間內較易檢出[5]，因此14-3-3蛋白陰性并不能排除本病。腦MRI表現為尾狀核、殼核在DWI呈現對稱或不對稱性高信號[4]。大部分患者腦電圖沒有典型的周期性高幅棘-慢綜合波（periodicsharp wave complexes，PSWC），且大部分病例無家族史。治療方面目前尚無特效藥物。病情多快速進展，本病預后極差，生存時間明顯短于sCJD及FFI，83%患者在癥狀出現后的5個月內死亡，均位生存時間僅為4個月[4]。

本病例63歲起病，病程快速進展，臨床上有睡眠增多、睡眠結構紊亂、快速進展性癡呆、情緒低落、肌陣攣及錐體束征等表現，MRI及腦電圖無典型表現，CSF 14-3-3蛋白陰性，基因檢測證實PRNP基因T188K突變，明確gCJD診斷。家族中其他成員無癡呆者，父親因“甲狀腺癌”去世，母親因“關節炎并發癥”去世。患者兒子目前無認知功能下降等神經系統表現，因多種原因未行基因檢測。本病臨床中需要與自身免疫性腦炎、中毒、副腫瘤綜合征等疾病相鑒別。

綜上所述，gCJD發病率較低，目前臨床醫生對本病認識尚不充分，極易漏診誤診。臨床工作中遇到50歲以后起病的快速進展性癡呆患者，同時伴有睡眠增多、睡眠結構紊亂、肌陣攣、情緒低落或無動性緘默等表現時應考慮到本病的可能性，即使顱腦MRI、腦電圖檢查未發現CJD特征性表現，也應進一步送檢。