極低出生體質量早產兒腦室內出血相關因素分析

趙穎，田秀英，張婉嫻

隨著醫療技術的進步，早產兒的存活率不斷提高。對于胎齡≤32周早產兒的治療難點已逐漸從提高生存率向提高生存質量方向轉變。腦室內出血（intraventricular hemorrhage，IVH）是早產兒最常見的腦損傷類型之一，直接影響早產兒的存活和遠期生存質量［1］。早期干預早產兒IVH有助于提高其存活率及生存質量。目前國內對極低出生體質量早產兒IVH相關因素的研究報道較少且多為單因素分析。本研究以天津市中心婦產科醫院新生兒科重癥監護病房（neonatal intensive care unit，NICU）收治的極低出生體質量早產兒為研究對象，分析IVH發生的危險因素，以指導臨床醫師對該類患兒盡早采取干預措施，從而提高患兒存活率及生存質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2017年7月—2019年7月在我院NICU治療的極低出生體質量早產兒421例。納入標準：（1）生后24 h內入院。（2）胎齡≤32周。（3）體質量≤1 500 g。（4）生后72 h內進行頭顱超聲檢查。排除標準：（1）臟器結構畸形。（2）患先天性代謝性疾病。（3）染色體異常。（4）生后72 h內死亡或出院。本研究通過醫院倫理委員會審查（倫理號：2020KY048）。

1.2 研究方法 收集早產兒及母親臨床相關資料，包括胎齡（分為≤28周、28+1～30周和30+1～32周），性別，體質量，分娩方式（順產、剖宮產），其母有無妊娠合并癥，產后情況。妊娠合并癥包括妊娠期高血壓、甲狀腺功能異常、合并糖尿病、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎和產前使用糖皮質激素情況。產后情況包括早產兒是否存在5 min Apgar評分≤7分、生后72 h內行頭顱超聲檢查時早產兒是否存在敗血癥、出血性疾病、動脈導管未閉（PDA）以及是否使用有創機械通氣等。

1.3 分組 根據病例有無IVH及IVH程度分組。IVH的診斷標準按照Papile標準進行分級：Ⅰ級指單純室管膜下生發基質出血，Ⅱ級指生發基質腦室內出血不伴腦室擴張，Ⅲ級指明顯腦室內出血伴腦室擴張，Ⅳ級指腦室內出血、腦室擴張同時伴腦實質受累；Ⅰ、Ⅱ級為輕度IVH，Ⅲ、Ⅳ級為重度IVH［2］。

出生胎齡為結合其母妊娠首次超聲、產科檢查、其母病史評估及新生兒胎齡評估的適宜胎齡。如產科胎齡與新生兒評估胎齡相差2周以上，以新生兒評估胎齡為準。針對胎齡≥28周的新生兒胎齡評估應用我國新生兒簡易胎齡評估表；＜28周新生兒胎齡評估使用New Ballard評分。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0進行統計學分析。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。將組間比較差異有統計學意義的指標納入二分類Logistic回歸分析IVH的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患兒分組情況 421例極低出生體質量早產兒胎齡23+2～32周，平均（29.20±1.57）周。根據72 h頭顱超聲結果將患兒分為IVH組（n=86）和非IVH組（n=335）。此外，為探索影響IVH嚴重程度的因素，將421例IVH早產兒分為重度IVH組（Ⅲ～Ⅳ級IVH，n=19）和非重度IVH組（包括無IVH患兒及Ⅰ～Ⅱ級IVH，n=402）。

2.2 影響極低出生體質量早產兒IVH的因素分析 421例早產兒中，IVH發生率為20.4%。見表1。IVH組胎齡≤28周者IVH比例更高，非IVH組28+1周者比例更高。除胎齡外，IVH組、非IVH組間出生體質量、分娩方式、妊娠合并高血壓、生后5 min Apgar評分、患兒敗血癥和有創機械通氣治療比較差異有統計學意義，而性別、孕期合并甲狀腺功能異常、妊娠合并糖尿病、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、產前使用糖皮質激素、患兒出血性疾病和PDA等比較差異無統計學意義。

Tab.1 Comparison of the incidence of IVH related factors in very low birth weight premature infants between IVH group and non IVH group表1 IVH組和非IVH組極低出生體質量早產兒IVH相關因素的發生率比較 ［例（%）］

以胎齡（≤28周=1，28+1～30周=2，30+1～32周=3；設置啞變量，以30+1～32周為參照水平）、體質量（≤1 000 g=0，＞1 000 g=1）、分娩方式（剖宮產=0，順產=1）、妊娠合并高血壓（無=0，有=1），5 min Apgar評分≤7分（否=0，是=1）、患兒敗血癥（無=0，有=1）、機械通氣（無=0，有=1）為自變量，以極低出生體質量早產兒IVH是否發生為因變量（未發生IVH=0，發生IVH=1），進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示，順產及生后5 min Apgar評分≤7分是IVH的獨立危險因素，見表2。

Tab.2 Analysis of influencing factors of intraventricular hemorrhage in very low birth weight infants表2 極低出生體質量兒發生IVH的影響因素分析

2.3 極低出生體質量早產兒發生重度IVH的影響因素分析 對發生重度IVH的影響因素分析發現，重度IVH組胎齡≤28周、體質量≤1 000 g、生后5 min Apgar評分≤7分、患兒敗血癥的比例較高；母產前使用糖皮質激素的比例較低。而重度IVH組與非重度IVH組在性別、順產、妊娠合并高血壓、母甲狀腺功能異常、糖尿病、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、患兒出血性疾病、PDA及生后有創機械通氣治療史等因素的比例無明顯差異。見表3。

3 討論

醫學技術的進步使得最小存活胎齡不斷降低，但早產兒尤其是胎齡≤32周的早產兒的救治及生存質量仍是新生兒科醫生面臨的難題［3］。本研究以421例極低出生體質量早產兒為研究對象，通過出生后72 h頭顱超聲觀察IVH及其嚴重程度，探索影響患兒IVH及其嚴重程度的因素，以指導臨床醫師對該類疾病盡早采取干預措施，提高存活率及生存質量。

3.1 窒息缺氧對IVH的影響 窒息缺氧導致低Apgar評分為目前公認的IVH危險因素，多項研究均證實此結論［4-7］。本研究結果與其一致。其發生機制可能與早產兒腦室周圍室管膜下和小腦腦膜下顆粒層的胚胎生發基質發育不成熟，生發基質中薄壁毛細血管周圍缺乏支持組織，在缺氧的條件下未成熟的血管壁發生自發性破裂及壓力性破裂從而導致出血有關，而早產兒腦血管自動調節系統不成熟增加了窒息缺氧時全身性低血壓引起腦缺血的風險，導致生發基質脆弱、血管受損的風險更大［8］。如能提高產時復蘇水平、減少產時窒息的發生，則可降低IVH的發生率，從而提高早產兒的生存率及生存質量。

Tab.3 Comparison of the incidence of IVH related factors in very low birth weight premature infants between severe and non severe IVH groups表3 重度和非重度IVH組極低出生體質量早產兒IVH相關因素發生率比較 ［例（%）］

3.2 分娩方式對IVH的影響 在經陰道分娩過程中血管壓力急劇變化，而早產兒腦生發基質發育尚未成熟，毛細血管可能破裂，從而造成IVH的發生率增高。Gamaleldin等［9］研究顯示經陰道分娩組極低出生體質量早產兒的IVH發生率高于剖宮產組（16.2%vs.6.8%）。Humberg等［10］研究也顯示胎齡＜30周的早產兒經陰道分娩會導致IVH風險明顯增高（OR=1.725，95%CI：1.325～2.202，P＜0.001）。本研究中IVH組經陰道分娩的比例高于非IVH組（68.6%vs.44.8%），與以上研究結論相一致。這提示臨床應盡可能放寬小胎齡早產兒的剖宮產指征，以減少IVH的發生。

3.3 胎齡和體質量對IVH的影響 早產兒神經系統發育尚不成熟，易出現呼吸和血流動力學不穩定，從而導致腦血流的波動，加之靜脈循環及室管膜下生發基質發育尚不完善，毛細血管組織豐富、結構疏松，易出現IVH，直接影響早產兒的存活率及遠期生存質量［1］。早產兒胎齡及體質量越小，IVH發生率越高，出血程度越重。Wilson-Costello等［11-12］發現極低出生體質量兒（＜1 500 g）IVH的發生率自20世紀80年代后一直在20%左右，而體質量為500～750 g的早產兒IVH發生率甚至可高達45%。本研究顯示，IVH組胎齡≤28周、體質量≤1 000 g的比例高于非IVH組，與以上結果一致。

3.4 機械通氣對IVH的影響 國外多項研究顯示機械通氣與IVH的發生率相關。Egwu等［13］研究發現經鼻呼氣末正壓通氣是IVH的危險因素。而Aly等［14］研究則表明有創機械通氣是IVH的危險因素，選用經鼻呼氣末正壓通氣措施后IVH發生率降低。Sauer等［15］研究表明氣管插管次數增加與重度IVH的發生率增加有關。本研究中IVH組有創機械通氣的比例高于非IVH組，但因呼吸支持患兒多存在缺氧情況，因此是呼吸支持本身為IVH的危險因素還是由于缺氧導致仍需進一步研究。盡管本研究顯示IVH組有創機械通氣的比例升高，但多因素Logistic分析未發現其是獨立危險因素，可能與樣本量小有關。

3.5 重度IVH的影響因素 近期研究表明，輕度IVH并不會造成遠期神經系統發育異常，但重度IVH卻嚴重影響早產兒的神經系統發育，甚至導致其死亡［16］。因此，本研究在對重度IVH影響因素的分析時將未發生IVH及輕度IVH合并為一組，而重度IVH單獨作為一組。此分組方法參考了中國新生兒重癥監護室協作性質量改進研究協作組發表的多中心研究［17］。Bolisetty等［18］研究顯示，重度IVH的嬰兒發育遲緩（17.5%vs.3.4%）、腦癱（30%vs.6.5%）、耳聾（8.6%vs.2.3%）發生率均高于非重度IVH組。如能對重度IVH進行早期預測、早診斷、早治療，則可以避免神經系統損傷的發生，從而提高早產兒的遠期生活質量及存活率。目前針對重度IVH的影響因素研究仍尚未完善，可能的影響因素有胎齡、出生體質量、窒息缺氧、感染、凝血功能異常、機械通氣等［19］。糖皮質激素作為促進胎兒肺成熟的藥物，廣泛應用于預防新生兒呼吸窘迫綜合征的發生，近年來多項研究發現，產前使用糖皮質激素可以降低早產兒IVH的發生率［16，20-22］。其原因可能與糖皮質激素促進胎兒血管收縮，減輕胎兒在高碳酸血癥情況下的血管擴張有關，而血管擴張正是造成IVH的原因之一［20］。本研究顯示，重度IVH組產前使用糖皮質激素的比例明顯低于非重度IVH組，提示在臨床中對≤32周的高度可能出現早產的患兒在產前予以糖皮質激素可降低其重度IVH的發生率，提高其生存率及生存質量。

本研究通過對421例胎齡≤32周的極低出生體質量早產兒頭顱超聲及臨床情況的分析發現，經陰道分娩、窒息缺氧是造成IVH的危險因素；重度IVH的發生因素可能與胎齡較小、體質量≤1 000 g、窒息缺氧、感染及產前未予以糖皮質激素治療有關。如能對這些因素加以關注，則有助于提高小胎齡早產兒的存活率及生存質量。但是，本研究僅為單中心研究，且重度IVH病例較少，可能導致分析結果出現偏倚。在今后的工作中需進一步進行多中心及更大樣本量的相關研究，以期得到更全面的結果。