透析并發不寧腿綜合征風險列線圖預測模型的構建及驗證

李芳，鄧躍毅，朱戎，周文琴，王蔚瓊

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）又稱Willis-Ekbom病，是一種常見的神經系統疾病［1］。RLS主要表現為雙下肢強烈的不適感，尤其在夜間睡眠時，患者有強烈活動下肢的欲望，被迫下床走動，活動后不適感可改善或者消失，嚴重影響患者睡眠質量［2］，增加患者的死亡風險［3-4］。隨著維持性血液透析（MHD）或維持性腹膜透析（MPD）并發RLS患者的日益增多，盡早預測透析患者是否會并發RLS，對其預防和診治至關重要。目前國內外對維持性透析患者并發RLS的患病率、危險因素及治療等研究較多［5-7］，但尚缺乏對透析并發RLS的風險列線圖預測模型建立的探討。本研究旨在構建透析并發RLS風險列線圖預測模型，并對模型進行內外部驗證以評估其應用價值，為臨床醫生評估透析患者并發RLS的風險提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年10月—2020年10月于上海中醫藥大學附屬龍華醫院腎內科行MHD或MPD患者共524例作為建模組，構建透析并發RLS風險列線圖預測模型，另收集2020年10月—2021年2月本院腎內科行MHD或MPD患者101例作為驗證組對模型進行外部驗證。2組均根據是否并發RLS分為并發組與未并發組。RLS診斷標準參照2014年國際不寧腿綜合征研究小組（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）制定的《不寧腿綜合征診斷標準共識》。納入標準：（1）行MHD或MPD時間≥3個月。（2）意識清楚，智力正常，能配合完成問卷的填寫。（3）病例資料完整、準確。排除標準：（1）合并嚴重肝、腦和造血系統等原發疾病。（2）合并嚴重感染和危及生命的并發癥。（3）合并帕金森病、靜脈淤滯。（4）妊娠期及習慣性拍足者。

1.2 資料收集 通過本院住院電子病歷系統、門診實驗室檢查報告系統及調查問卷等方式收集患者資料，透析患者每隔3～6個月定期統一檢測實驗室指標。血樣采集于早晨空腹透析前，送于本院檢驗科。（1）患者基本資料：性別、年齡、糖尿病史、冠心病史、腦梗死病史、透析方式、透析齡、體質量指數（BMI）。（2）實驗室檢查結果：血紅蛋白（Hb）、鐵蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、尿酸、估算腎小球濾過濾（eGFR）、血清鈣、無機磷、甲狀旁腺素（PTH）、血清鐵。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0及R-studio 4.0.2統計軟件進行數據分析。不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，2組間比較采用Pearsonχ2檢驗或Fisher精確概率法。建模組危險因素分析采用多因素二元Logistic回歸分析（向前逐步回歸法，入選標準為0.05，剔除標準為0.1）。列線圖用R-studio 4.0.2軟件，采用rms程序包構建列線圖預測模型，采用Bootstrap進行內部驗證，采用Hosmer-Lemeshow（HL）檢驗和一致性指數（coherence-index，C-index）評估列線圖預測模型的校準度和區分度。列線圖模型預測透析并發RLS的受試者工作特征（ROC）曲線采用ROCR及rms程序包繪制。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 建模組中的未并發組與并發組臨床資料的比較 RLS并發率為11.64%（61/524）。與未并發組相比，并發組糖尿病史、腦梗死史比例，透析齡、PTH水平較高，Hb、血清鐵水平較低（P＜0.05）。見表1。

2.2 透析并發RLS多因素Logistic回歸分析 將上述結果中P＜0.05的因素（連續變量根據臨床實際意義與2組中位數分布情況進行分段轉為二分類變量）納入Logistic回歸模型進行多因素Logistic回歸分析，以糖尿病史（有=1，無=0）、腦梗死史（有=1，無=0）、透析齡（＜48個月=1，≥48個月=2）、PTH（＜500 ng/L=1，≥500 ng/L=2）、Hb（＜100 g/L=1，≥100 g/L=2）、血清鐵（≤10μmol/L=1，＞10μmol/L=2）為自變量，是否并發RLS為因變量（并發=1，未并發=0），結果顯示糖尿病史、腦梗死史、透析齡≥48個月、PTH≥500 ng/L、Hb＜100 g/L為透析并發RLS的獨立危險因素，見表2。

Tab.1 Comparison of the clinical data of the model group between the uncomplicated group and the concurrent group表1 建模組中的未并發組與并發組臨床資料比較

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of dialysis combined with RLS表2 透析并發RLS的多因素Logistic回歸分析

2.3 透析并發RLS風險列線圖預測模型的建立及內部驗證 根據建模組多因素Logistic回歸分析得出的5個獨立危險因素構建透析并發RLS風險的列線圖預測模型，見圖1。采用Bootstrap法對列線圖預測模型進行內部驗證，H-L檢驗結果為χ2=7.541（P=0.563），模型有良好的校準度；Calibration校準曲線顯示列線圖預測的并發RLS風險與實際發生風險之間具有良好的一致性，見圖2A。ROC曲線下面積（AUC）及C-index指數均為0.842（95%CI：0.787～0.896），預測模型有良好的區分度，見圖2B。

Fig.1 The establishment of a nomogram risk model for predicting dialysis combined with RLS圖1 預測透析并發RLS的列線圖風險模型的建立

2.4 透析并發RLS風險列線圖預測模型的外部驗證 驗證組101例中并發RLS 14例（13.9%），未并發87例（86.1%）。與未并發組相比，并發組的糖尿病史、腦梗死史、透析齡≥48個月、Hb＜100 g/L、PTH≥500 ng/L的比例更高（P＜0.05），見表3。以驗證組人群對列線圖預測模型進行外部驗證，結果顯示Calibration校準曲線的預測概率與實際概率接近，有良好的一致性，見圖3A，AUC為0.854（95%CI：0.738～0.969），提示預測模型有良好的區分度，見圖3B。

Tab.3 Comparison of clinical data in the validation group between the non-concurrent group and the concurrent group表3 驗證組中的未并發組與并發組臨床資料比較［例（%）］

Fig.2 Internal verification of nomogram prediction model圖2 列線圖預測模型內部驗證

Fig.3 External verification of nomogram prediction model圖3 列線圖預測模型外部驗證

3 討論

RLS是一種感覺運動障礙性疾病，可表現為小腿深部針刺、燒灼等不適感，夜間靜臥時較明顯，患者伴有睡眠中周期性肢體動作（PMS），易出現睡眠紊亂、抑郁及焦慮等情緒，增加患者的死亡風險［3-4］，成年人患病率達5%～10%［8-9］。RLS發病機制尚未完全明確，可能與多巴胺能神經系統傳導功能障礙有關［10］。RLS分為原發性和繼發性，本研究僅針對尿毒癥透析患者并發的RLS。既往相關研究顯示透析患者RLS的并發率達20.44%［11］。透析并發RLS為患者自身感覺型疾病，下肢感覺不適的鑒別診斷范圍較廣［12］。目前診斷率較低，常被誤診，不易被發現及診療，治療效果不佳，容易引發患者的不良情緒，增加透析患者的全因死亡率，影響透析患者的生活質量［13］。本文通過構建透析并發RLS的風險列線圖預測模型，為透析患者是否并發RLS提供風險預測參考。

Ak?n等［14］研究顯示2型糖尿病患者RLS的并發率比非糖尿病患者高，且糖尿病病程和胰島素使用與RLS有關。而本研究多因素Logistic回歸顯示糖尿病史是透析并發RLS的獨立危險因素。有糖尿病史的透析患者中樞神經的多巴胺水平降低，兒茶酚胺系統感覺傳導受到抑制，從而導致RLS癥狀產生。Boulos等［15］研究顯示RLS在卒中或短暫性腦缺血發作后較為常見。本研究結果顯示腦梗死史是透析并發RLS的獨立危險因素，可能由于大腦基底核-腦干系統具有良好的感覺運動控制功能，還能管理睡眠-覺醒，具有腦梗死病史的患者大腦相應部位發生病變可能會導致控制感覺運動的功能異常，引起RLS［16］。Tsai等［17］研究顯示血液透析患者中，透析齡＞5年的患者中RLS更為常見；而本研究提示透析齡≥48個月是透析并發RLS的獨立危險因素，反映了RLS的風險隨透析齡增長而增加。有研究顯示高Hb水平是RLS的保護因素［18］，缺鐵性貧血與RLS有關［19］，且RLS的嚴重程度與Hb水平呈負相關［20-22］，這與本研究結果相符合。透析患者常存在缺鐵性貧血，鐵是合成多巴胺限速酶的重要輔助因子，缺鐵性貧血患者由于鐵的缺乏引發多巴胺的產生不足，減弱了中樞多巴胺系統的傳導功能，進而導致RLS的發生。此外，本研究結果顯示PTH≥500 ng/L是透析并發RLS的獨立危險因素。Yang等［23］研究表明尿毒癥并發RLS患者較未并發患者PTH水平更高。Ma等［24］研究顯示終末期腎病患者PTH升高和RLS之間存在相關性，可能與患者丘腦處有異常的代謝物和繼發性甲狀旁腺功能亢進有關。Santos等［25］研究表明甲狀旁腺切除術可以減輕RLS的癥狀。可見對透析患者血清PTH水平合理的管控對預防RLS尤為重要。

本研究首先對透析并發RLS風險列線圖預測模型進行構建，通過內部驗證提示其具有良好的校準度和區分度。內部驗證的建模組人群數據中可能會出現過度擬合情況，筆者在構建透析并發RLS風險列線圖預測模型后繼續收集近期我院腎內科門診或者病房隨訪的透析患者作為驗證組對模型進行外部驗證。外部驗證結果顯示Calibration校準曲線的預測概率與實際概率接近有良好的一致性，AUC為0.854（95%CI：0.738～0.969），提示預測模型有良好的區分度。臨床上針對透析患者應盡早預測并發RLS的風險，積極患者糾正貧血、降低PTH、監測及控制血糖、預防腦梗死等，并向患者及家屬告知風險，積極配合疾病防治工作。

本研究的不足之處：（1）本研究是回顧性研究，難以避免選擇偏倚。（2）雖然用于外部驗證的驗證組獨立于建模組，但均為一個中心的數據，仍然存在病例的選擇偏倚。在今后進一步的研究工作中，應進行多中心及前瞻性研究，從而對本研究構建的列線圖預測模型進行更加深入的外部驗證。

綜上所述，本研究結果表明糖尿病史、腦梗死史、透析齡≥48個月、HB＜100 g/L、PTH≥500 ng/L是透析并發RLS的獨立危險因素。本研究構建的透析并發RLS的風險列線圖預測模型具有良好的校準度和區分度，可為臨床醫生評估透析患者并發RLS的風險及制定治療方案提供參考。