妊娠期母體腸道微生態調節對子代影響的研究進展

趙以琳，于琴，周娟，嚴驊

近年來，腸道菌群失衡已被證實與糖尿病［1］、高血壓［2］、過敏性哮喘［3］、神經系統疾病［4］等多種疾病相關。研究發現，腸道菌群對宿主的代謝、免疫反應、生理活動等具有廣泛的影響［5-7］。由于妊娠期女性的解剖結構及生理、免疫功能發生變化，其腸道菌群也會受妊娠期特殊代謝過程的影響而發生改變［8-10］。越來越多的證據表明多種妊娠代謝性并發癥與妊娠期腸道微生態的變化密切相關［11-13］。此外，子代腸道菌群的建立與妊娠期母體腸道微生物群及代謝狀態也存在關聯。本文將綜述分析妊娠期母體腸道微生態的調節對子代影響的研究進展，為進一步改善妊娠期腸道微生態結構、防治妊娠期不良代謝狀態及降低子代健康風險提供參考。

1 妊娠期母體腸道微生態變化

腸道菌群在分解和發酵食物的過程中產生短鏈脂肪酸（SCFAs），SCFAs在脂質和氨基酸的代謝、蛋白質的消化和分解過程中發揮作用，從而保持機體能量的平衡［14］。腸道菌群紊亂，通常可理解為腸道中有益菌群匱乏和致病菌增加，這種紊亂往往會導致肥胖及代謝問題［15-16］，進而影響人體健康。

妊娠期腸道菌群是隨妊娠期女性獨特的解剖結構、生理、免疫功能的改變而建立的。在既往對妊娠期腸道菌群的研究中存在2種觀點：其一認為妊娠早期和晚期的腸道微生物群組成沒有變化。DiGiulio等［17］在對40例妊娠期女性的腸道菌群進行分析時發現，妊娠早期和晚期腸道菌群群落比較沒有顯著差異。另一種觀點認為，妊娠早期至晚期腸道微生物群發生了變化。近期一項對45例日本健康妊娠期女性的研究發現，妊娠后期腸道菌群的Shannon-Wiener指數（反映群落中物種的多樣性及個體的均勻性）與孕前的體質量指數呈負相關，與血清糖蛋白水平呈正相關［8］，可見妊娠期腸道菌群受孕前體內代謝狀態影響，并與妊娠期間代謝過程有關。Koren等［9］發現妊娠晚期女性糞便中的菌群炎癥反應增強和能量代謝降低。一項對20例孕婦的研究發現，從妊娠早期到晚期，孕婦腸道菌群的豐度減少，而多樣性與均勻性增加［10］。這些研究結果表明在妊娠期全程母體的腸道菌群發生了改變，并且母體的代謝可能與腸道菌群的變化密切相關。但是，由于樣本量及環境因素的限制，對影響妊娠期腸道微生物組變化的因素仍需更多后續研究。

2 母體腸道微環境對子代腸道菌群建立的影響

母體微生物群是子代腸道菌群建立的重要來源，微生物群在新生兒腸道的定植受以下幾個方面的影響：新生兒出生時的胎齡、分娩方式、母體抗生素暴露情況［18-20］、喂養方式及早期與母親親密接觸的情況［21-22］。其中，分娩和喂養方式是直接影響新生兒腸道微生物群垂直傳遞的兩個方面［23-24］。另外，抗生素暴露會使母體腸道菌群發生變化，進而對子代腸道菌群建立產生一定影響［18］。

2.1 分娩及喂養方式對新生兒腸道菌群的影響 有研究指出，相較于剖宮產的新生兒，順產新生兒的腸道菌群與母體陰道菌群群落重疊［25］。Ferretti等［26］對產后4個月內的嬰兒及其母體的陰道、皮膚、母乳、口腔、糞便同時采樣，發現母體陰道和皮膚的菌群可暫居嬰兒腸道中，隨后在嬰兒發育過程中逐漸被更易持久存在于腸道中的菌群取代。另一方面，母體營養對胎兒生命早期的腸道微生物區系有著重要影響。妊娠期間，營養經胎盤輸送給胎兒，對胎兒腸道菌群的建立產生影響；哺乳期間，嬰兒的腸道菌群可通過母乳喂養的途徑發生改變［27-28］。母乳包含豐富的蛋白質、脂質及獨特的200多種寡糖。已有研究證明母乳中含有的菌群是新生兒建立“健康微生物組”的主要來源［23］。Cabrera-Rubio等［29］發現初乳中最主要的菌群包括韋氏菌、亮葡菌球菌、葡萄球菌、鏈球菌和乳球菌，在產后1～6個月收集的母乳樣本中發現含有與子代口腔相關的菌群，這可能與嬰兒吮乳過程中產生的口腔微生物交互有關。Guo等［30］研究發現，采用母乳喂養的嬰兒比采用人工喂養或者混合喂養的嬰兒發生呼吸道及胃腸道感染的風險更低，且母乳喂養嬰兒腸道中的雙歧桿菌含量較另2組明顯更多。

2.2 抗生素使用對新生兒腸道菌群的影響 妊娠期使用抗生素會干擾孕婦的腸道菌群，而科學地補充益生菌和益生元可能會對母親及其后代產生積極影響［31］。Khan等［32］對妊娠小鼠使用B類抗生素（阿奇霉素、阿莫西林、頭孢克洛），發現小鼠的腸道菌群中變形桿菌及腸桿菌的豐度相對增加，而厚壁菌及乳酸菌的豐度相對減少。對妊娠期母豬給予萬古霉素后，母乳中的總IgG和IgM水平均顯著升高，仔豬的CD4+T細胞和B細胞數量增加，說明應用抗生素后所改變的腸道微生物區系既影響了母體免疫，同時也可通過母乳影響子代的獲得性免疫，進而對子代腸道菌群的建立產生作用［33］。Korpela等［34］對曾有抗生素治療史的孕婦在孕期及產后補充益生菌，進行3個月的追蹤分析發現，母乳喂養的嬰兒腸道菌群中雙歧桿菌增加，變形桿菌和梭狀芽孢桿菌減少，在一定程度上降低甚至消除了抗生素的影響。

3 妊娠期代謝性疾病對母體及子代腸道菌群的影響

妊娠期腸道菌群與母體自身代謝狀態相關，當發生妊娠代謝性疾病時，腸道菌群也會發生相應變化。目前研究證實，母體妊娠期出現代謝性疾病，如妊娠期肥胖、糖尿病、高血壓，會對子代腸道菌群的建立造成影響，增加子代的健康風險。

3.1 妊娠期肥胖 以往研究指出，母體妊娠期間超重/肥胖和妊娠期體質量增加（GWG）都會對子代產生短期或長期的健康風險，比如肥胖、代謝綜合征、巨大兒等［35］。Stanislawski等［11］發現孕前超重/肥胖和GWG會使腸道菌群α多樣性（反映微生物群落的豐度和多樣性）降低，妊娠期母體與子代腸道菌群的操作分類單元（OTU）存在相關性，說明母體的妊娠期肥胖可能會使子代腸道菌群出現類似孕前超重/肥胖和GWG女性的分布特征（較低的α多樣性）；但妊娠期母體的超重/肥胖和GWG的發生并不能決定0～2歲嬰兒腸道菌群的組成。Mueller等［36］發現只有在順產時，嬰兒第一份糞便中的菌群才受到母體超重/肥胖的影響。Korpela等［34］研究也說明子代早期生命中的腸道微生物區系受抗生素、益生菌的影響更為明顯，這可能解釋了Stanislawski等［11］研究中子代生命早期腸道菌群分布隨母體菌群發生改變的結果。但母體孕前體質量及GWG是否會對子代生命后期腸道菌群產生影響，從而引發遠期的肥胖風險，仍需要更多深入的研究來證明。

在動物實驗方面，Kimura等［37］發現，相較于無特殊病原體（SPF）小鼠，無菌（GF）小鼠的子代出生后更容易出現肥胖。在缺少腸道菌群的情況下，妊娠小鼠血漿中的部分SCFAs含量明顯減少，這種情況也在子代血液中出現。追溯到胚胎發育時期，SCFAs的G蛋白偶聯受體（GPR）41與GPR43與胎兒的副交感神經、胃腸道內分泌細胞和胰島B細胞發育均有關聯［38］。當SCFAs引起副交感神經釋放的沖動增加時，可激活胰島B細胞分泌胰島素，此時高胰島素血癥會進一步使胃泌素分泌增加，從而導致人體攝入大量能量導致肥胖［39］。因此，腸道菌群產生的SCFAs與子代發生肥胖的概率相關。

3.2 妊娠糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）是一種常見的妊娠合并癥。研究表明GDM是大于胎齡和巨大兒發生的獨立危險因素［40］，也會增加子代超重、肥胖及糖耐量異常的風險［41］。因此，可通過對母子腸道微生態的研究，尋找監測妊娠期糖代謝的特定微生物靶點，或通過益生菌干預來避免上述短期或遠期健康風險。一項對妊娠24～36周的GDM腸道菌群的研究發現，門類水平的微生物分類群豐度分析顯示厚壁菌門增加，而放線菌門和擬桿菌門減少［12］。腸道菌群豐度及結構的改變對SCFAs及其代謝物生成均有影響，繼而導致GDM的發生。當缺乏SCFAs時，胰高血糖素樣肽1（GLP-1）分泌減少，葡萄糖耐量下降，腸道糖異生減少，導致血糖上升［42］。Ponzo等［43］在GDM子代的腸道菌群中發現了一類與促炎相關的菌群，在炎癥狀態下，母體更容易將與促炎相關的菌群傳遞給子代，對子代未來的健康產生影響。GDM的發生與孕婦生活方式也存在重要關聯，與妊娠后期相比，妊娠早期母體飲食習慣與子代微生物區系有更強的相關性，整個妊娠期間母體低聚糖水平與子代瘤胃球菌正相關［43］。而有研究證實瘤胃菌科腸道相對豐度的增加與糖尿病發病概率增加有關［44］。因此，母體自孕早期起每日使用益生菌干預腸道微生物群，或可改善葡萄糖代謝，增強子代先天免疫力。

3.3 妊娠高血壓疾病 妊娠期腸道微生態的一系列自適應變化與代謝、免疫反應密切相關，同時也參與了妊娠高血壓的發生。妊娠高血壓疾病（HDP）包括妊娠期高血壓、先兆子癇、子癇、慢性高血壓并發先兆子癇等，嚴重影響母嬰健康，成為圍產期死亡率升高的重要原因。Chang等［13］對27例重度先兆子癇（PE）患者和36例健康孕婦研究發現，PE患者的腸道菌群α多樣性顯著降低，在菌門水平上，厚壁菌門豐度降低，變形菌門豐度增加。Wang等［45］對48例PE患者及48例健康孕婦進行研究，發現2組間有17個差異顯著的類群。PE患者糞便微生物菌群與血漿中的脂多糖（LPS）含量較健康組更多，而LPS與激活炎癥反應相關，這可能部分解釋了PE患者發生一系列復雜的代謝和免疫反應的原因。除不良妊娠結局外，HDP所導致的母體腸道菌群改變對子代亦有長遠的健康影響。Hsu等［46］研究中，對雌性大鼠從妊娠期至哺乳期給予正常飲食（ND）或高脂飲食（HF），雄性仔鼠從斷奶后至16周齡給予ND或HF飲食，將上述雌性大鼠與仔鼠分成ND/ND、HF/ND、ND/HF和HF/HF組，發現在母子大鼠均給予HF的組別中，成年雄性子代出現血壓升高、體質量增加和腎臟損傷，糞便中的丙酸和丁酸的濃度降低，同時GPR41降低，嗅覺受體78（Olfr78）升高。GPR41和Olfr78為SCFAs受體，共同參與血壓調節，SCFAs激活GPR41，通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路阻止的鈣離子內流，使大血管平滑肌細胞舒張，從而降低血壓；Olfr78是存在于腎臟中的受體，被醋酸鹽和丙酸鹽激活后，介導腎素釋放，發揮收縮血管、預防血壓下降過低的作用［47-48］。由此可見，妊娠高血壓可能通過改變子代腸道菌群的方式增加子代高血壓的發病風險。此外，研究還發現母體的HF對3周齡和16周齡子代的微生物區系有不同的影響，HF/HF組的3周齡和16周齡子代腸道厚壁菌/擬桿菌比值（F/B）均明顯高于其他組，F/B與高血壓發病相關［49］。因此或可以通過改變母體飲食結構達到對子代高血壓發病的預防作用［13］。Hsu的研究團隊還對子代高血壓發病提出了多種治療方案，如母體益生菌干預治療，以及針對三甲胺（TMA）、SCFAs為靶點的治療［50-51］。TMA的氧化產物血漿氧化三甲胺（TMAO）作為一種腸源性菌群相關的代謝產物，與心腦血管疾病存在關聯［52］。經益生菌治療可有效預防因圍產期高脂飲食所導致的妊娠期高血壓，母體益生菌治療可降低糞便丙酸和醋酸水平，使TMAO水平和TMAO/TMA比值降低，為母體補充醋酸鹽或TMA抑制劑3，3-二甲基-1-丁醇（DMB），可以達到早期干預子代高血壓發病的重要作用［50-51］。

綜上所述，妊娠期母體的代謝狀態會對母體腸道微生態產生多種影響，進而對子代腸道菌群的建立產生作用。干預母代和子代的腸道菌群，能夠預防不良妊娠結局，同時避免子代遠期的健康風險。針對特定妊娠期代謝疾病尋找特定的腸道菌群靶點，或篩選出特定的孕源性益生菌，可以為篩查妊娠期代謝性疾病及尋找新的治療方法提供新的思路，值得進一步深入研究。