TG/HDL-C、TyG指數對T2DM患者高尿酸血癥的預測價值

楊曦，柳怡瑩，萬沁

高尿酸血癥（HUA）是指由于嘌呤代謝紊亂而導致血尿酸（SUA）升高的一種代謝性疾病，其發病率呈逐年增高趨勢，已經成為全球公共衛生領域所面臨的巨大挑戰［1］。胰島素抵抗通過誘導全身炎癥反應，影響脂代謝，引起腎損害及減少腎尿酸排泄等，在HUA的形成發展中起了重要的作用。三酰甘油高密度脂蛋白膽固醇比值（TG/HDL-C）與三酰甘油葡萄糖乘積指數（TyG）作為新的胰島素抵抗的替代預測指標，預測能力較穩態模型（HOMA-IR）更好［2］。其不僅可影響2型糖尿病（T2DM）及其并發癥的發生發展，高水平的TG/HDL-C、TyG指數還與HUA的發病風險呈正相關［3-4］。然而，目前TG/HDL-C、TyG指數與T2DM伴HUA關系的研究報道甚少。本研究旨在分析TG/HDL-C、TyG指數與T2DM合并HUA的相關性及其對HUA的預測價值，并探討兩者及SUA對糖尿病相關并發癥的影響，以期為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年7月—2019年9月就診于我院內分泌科的T2DM患者668例，男356例，女312例，年齡20～75歲，平均（57.5±10.4）歲。根據SUA水平將研究對象分為HUA組（183例）和非高尿酸血癥（NUA）組（485例）。所有患者均符合美國糖尿病學會（ADA）2014年T2DM診斷標準［5］。高尿酸血癥符合《中國高尿酸血癥相關疾病診療多學科專家共識（2017年版）》診斷標準，即正常嘌呤飲食狀態下，非同日2次空腹血尿酸水平女性＞360μmol/L，男性＞420μmol/L。糖尿病相關并發癥診斷標準：糖尿病白蛋白尿（UACR）診斷符合《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南（2019版）》中的相關標準；糖尿病周圍神經病變（DPN）診斷符合《中國2型糖尿病防治指南（2017版）》中的診斷標準；糖尿病視網膜病變（DR）的診斷符合《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2014年）》中的診斷標準。排除標準：（1）近期發生過由感染、創傷、手術、應激等引起的糖尿病急性并發癥或急性代謝紊亂的患者。（2）嚴重心肝腎功能障礙的患者，如主動脈夾層、縮窄性心包炎或肥厚型心肌病、心力衰竭、急性冠脈綜合征、急性肝衰竭、肝硬化、肝癌及慢性腎病4期以上。（3）近3個月使用影響尿酸代謝、降血脂藥物的患者。（4）曾有痛風史未行規范治療的患者。（5）有惡性腫瘤史的患者。（6）精神障礙、意識不清、昏迷的患者。本研究由醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 資料收集（1）問卷調查：調查內容包括基本信息、一般生活習慣、疾病史、吸煙史（吸煙＞1支/d，持續時間＞1年）、飲酒史（近3個月內飲酒量≥50 g/月）、胰島素使用史、降壓藥物使用史。（2）體格檢查：測量血壓、身高、體質量、腰圍（WC）、臀圍，計算體質量指數（BMI）。（3）生化指標：檢測三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、SUA、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-GGT）、空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、尿白蛋白/肌酐比（UACR）。所有研究對象入院后接受清淡飲食，夜間至少禁食8 h，于次日清晨空腹抽靜脈血5 mL，分離血清，采用葡萄糖氧化酶法測定FPG；高效液相色譜法測定HbA1c；全自動生化分析儀（日立，7600）檢測SUA、血脂、腎功能、肝功能水平。留取清晨第1次中段尿液，采用免疫比濁法檢測UACR；采用Viking Questl肌電圖誘發電位儀進行DPN的測定，檢測同側正中神經、尺神經、脛后神經、腓總神經感覺運動傳導；由專業人員在暗室條件下，采用尼康免散瞳眼底相機以45°對雙眼進行眼底照相檢查。計算TG/HDL-C=TG（mmol/L）/HDL-C（mmol/L）；TyG指數=ln［TG（mg/dL）×FPG（mg/dL）/2］，其中TG（1 mg/dL=0.011 mmol/L），FPG（1 mg/dL=0.056 mmol/L）。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計學軟件進行分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。多因素Logistic回歸分析T2DM患者發生HUA及其他并發癥的危險因素。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析TG/HDL-C、TyG指數對T2DM伴發HUA的預測價值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組間一般資料及臨床指標的比較 HUA組患者體質量、BMI、WC、臀圍、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、TG、SUA、BUN、SCr、UACR、ALT、AST、γ-GGT、TyG指數、TG/HDL-C、高血壓史比例、降壓藥使用史比例均高于NUA組，HDL-C低于NUA組（均P＜0.05）；而2組間性別、年齡、糖尿病病程、身高、TC、LDL-C、ALP、FPG、HbA1c及吸煙史、飲酒史、胰島素使用史比例差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。668例患者中合并糖尿病并發癥565例（84.58%），其中糖尿病白蛋白尿230例（34.43%），糖尿病周圍神經病變282例（42.22%），糖尿病視網膜病變53例（7.93%）。

Tab.1 Comparison of basic information and biochemical indices between the two groups of patients表1 2組患者的基本信息及生化指標的比較

2.2 HUA的多因素Logistic回歸分析 以是否發生HUA（是＝1，否＝0）為因變量，以TG/HDL-C（四分位數Q1、Q2、Q3、Q4）、TyG指數（四分位數q1、q2、q3、q4）為自變量納入回歸分析，未校正變量，結果顯示，Q3、Q4組發生HUA的風險分別是Q1組的2.641、4.057倍，Q2組與Q1組差異無統計學意義；q3、q4組發生HUA的風險分別是q1組的2.072、2.491倍，q2組與q1組差異無統計學意義。校正性別（男=1，女=0）及連續變量年齡、SBP、DBP、體質量、BMI、WC、臀圍后，Q3、Q4組發生HUA的風險分別是Q1分組的2.150、3.318倍，Q2組與Q1組差異無統計學意義；q3、q4組發生HUA的風險分別是q1組的1.763、2.045倍，q2組與q1組差異無統計學意義。進一步校正高血壓史（是=1，否=0）、吸煙史（是=1，否=0）、飲酒史（是=1，否=0）及連續變量TG、TC、HDL-C后，Q3、Q4組發生HUA的風險分別是Q1組的2.058、2.941倍，Q2組與Q1組差異無統計學意義；q1、q2、q3、q4組間發生HUA的風險差異無統計學意義，見表2、3。

2.3 TG/HDL-C、TyG指數對T2DM合并HUA的預測價值 ROC曲線顯示，TG/HDL-C曲線下面積為0.651（95%CI：0.604～0.697），TyG指數曲線下面積0.617（95%CI：0.570～0.665）。TG/HDL-C最佳截斷值為1.735，敏感度為67.2%，特異度為57.9%，陽性預測值為73.8%，陰性預測值為59.8%，約登指數為0.251；TyG指數最佳截斷值為2.047，敏感度為70.0%，特異度為53.0%，陽性預測值為72.5%，陰性預測值為67.4%，約登指數為0.229。見圖1。

Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of TG/HDL-C on HUA in T2DMpatients表2 TG/HDL-C對T2DM患者發生HUA的多因素Logistic回歸分析

Tab.3 Multivariate Logistic regression analysis of TyG index on HUA in T2DMpatients表3 TyG指數對T2DM患者發生HUA的多因素Logistic回歸分析

Fig.1 ROC curve of TG/HDL-C ratio and TyG index for predicting HUA in patients with T2DM圖1 TG/HDL-C、TyG指數預測2型糖尿病患者并發HUA的ROC曲線

2.4 TG/HDL-C、TyG指數、SUA與糖尿病并發癥的Logistic回歸分析 將TG/HDL-C四分位數分組、TyG指數四分位數分組、連續變量SUA分別為自變量納入多因素Logistic回歸分析，分別分析發生糖尿病白蛋白尿、糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變（因變量賦值：是=1，否=0）的影響因素，結果顯示，Q3、Q4組糖尿病白蛋白尿的發病風險高于Q1組，糖尿病周圍神經病變的發病風險低于Q1組，Q2與Q1組差異無統計學意義；未發現TG/HDL-C與糖尿病視網膜病變存在關聯性（P＞0.05）。q4組糖尿病白蛋白尿的發生風險高于q1組，q2、q3與q1組差異無統計學意義；高TyG指數、SUA是發生糖尿病白蛋白尿的危險因素，兩者均與糖尿病視網膜病變及糖尿病周圍神經病變無關聯（P＞0.05），見表4。

Tab.4 Logistic regression analysis of TG/HDL-C,TyG index,serum uric acid and diabetic complications表4 TG/HDL-C、TyG指數、SUA與糖尿病并發癥的Logistic回歸分析

3 討論

HUA已被證明與肥胖、脂代謝紊亂、胰島素抵抗、高血壓病及心血管疾病等密切相關，是多種疾病發生的獨立危險因素［6］。T2DM患者受胰島素抵抗的影響，腎排泄尿酸減少或合并腎損害可導致SUA升高，升高的SUA誘發內皮炎癥及動脈損傷，抑制一氧化氮（NO）釋放，引起內皮功能障礙，從而導致T2DM發生心血管疾病的風險增加［7-8］。Lin等［9］研究發現，TG/HDL-C與胰島素抵抗和糖尿病的相關性高于其他脂代謝指標。TyG指數于2008年由Simental-Mendía等［10］提出，其與胰島素抵抗檢測金標準［11］相比具有良好的敏感度和特異度，兩者均與胰島素抵抗密切相關，而胰島素抵抗在HUA的進展過程中具有重要作用。

本研究中T2DM合并HUA患者TG/HDL-C、TyG指數均較NUA組明顯升高。TG/HDL-C、TyG指數高四分位數分組發生HUA的風險均較低四分位數分組高。在對中國東部地區接受常規體檢的受試者調查中發現，TG/HDL-C、TyG指數與中國人群HUA的發生風險呈正相關［12］，這與本研究結果一致。其機制可能為：（1）高水平的TG降解成游離脂肪酸（FFA），運送至其他組織，加快腺苷三磷酸（ATP）分解，同時脂代謝異常損傷腎臟，減少腎血流量，使尿酸鹽排泄減少，SUA水平升高［13］。（2）升高的SUA水平降低3-磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）活性，導致糖酵解受到抑制，使大量3-磷酸甘油醛積聚，從而促進其異構化或將二羥基磷酸丙酮轉化為甘油，又使TG合成增加。（3）胰島素抵抗通過降低脂蛋白脂酶活性及減少脂聯素的產生而影響脂質代謝［14］。

然而，TyG指數與HUA發病風險的關聯并不如TG/HDL-C強。究其原因可能是FPG與SUA水平之間存在倒U型關系，高胰島素血癥可通過增加SUA的產生和（或）減少其排泄來升高SUA水平［15］。然而，當FPG升高到一定閾值時，升高的尿葡萄糖水平會競爭性抑制SUA的再吸收，增加SUA的排泄。本研究結果顯示，TG/HDL-C對T2DM發生HUA的預測價值優于TyG指數，其原因可能是TG/HDL-C納入了反映內臟脂肪變化相關的代謝性指標TG及HDL-C，更能反映人體胰島素抵抗及內臟脂肪功能、脂質蓄積程度，從而能更好地預測HUA的發生風險。

此外，本研究還發現，高TG/HDL-C、TyG指數、SUA是T2DM患者發生白蛋白尿的危險因素。三者主要通過胰島素抵抗在白蛋白尿的生成和代謝中起作用。有研究報道，TG/HDL-C與T2DM患者微量白蛋白尿發生存在相關性，可早期發現糖尿病腎臟損害［16］。朱轉轉等［17］研究發現TyG指數與UACR呈正相關。高TG/HDL-C比值與高TyG指數表明機體處于胰島素抵抗狀態，可抑制胰島素信號通路，誘導脂肪組織炎癥反應，激活和釋放促炎因子，誘導內皮功能障礙，導致白蛋白尿發生［18］。在中國T2DM患者中，高水平的SUA與白蛋白尿和腎功能損傷顯著相關，過量的尿酸通過抑制NO合酶，誘導內皮細胞功能紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統激活、氧化應激和炎癥反應等，直接或間接造成腎臟損害［19］。本研究發現TG/HDL-C是糖尿病周圍神經病變的保護因素，但據報道T2DM患者的脂代謝異常會增加血管并發癥的發生風險，導致神經營養匱乏，神經元缺血壞死，周圍神經病變的發生［20］。考慮本研究例數較少，大部分患者有明確的血脂異常，其對血脂的控制情況仍不明，故不能準確地反映血脂水平。

綜上所述，TG/HDL-C、TyG指數是T2DM發生HUA的危險因素，兩者均對HUA的發生有一定的預測價值，有望成為HUA簡單有效的預測指標。