秦艽丸對銀屑病不同血分證患者皮損指數 及關鍵感染參數的影響

袁銳，安月鵬，閆景東，楊素清，周妍妍

1.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040

銀屑病的發病機制復雜，微生物感染因素在本病發生發展中占有重要地位[1]。研究表明，銀屑病群體中伴咽部及扁桃體炎癥者占90%以上，在銀屑病的誘因中感染占50%以上[2]。感染因素包括細菌、真菌、病毒等，尤其以鏈球菌及金黃色葡萄球菌等感染多見[3]。控制感染相關因素可在一定程度上減少銀屑病發生，緩解病情發展[4]。根據本課題組近年來對銀屑病“毒生”和“絡瘀”理論認識及小鼠天然模型、皮損、血清學因子的研究基礎[5-6]，結合趙炳南[7]、王玉璽[8]等名老中醫經驗，本研究選擇具有解毒化瘀功效的秦艽丸，并以湯代丸，在增強藥物代謝的同時，利于觀察短期內疾病及指標變化。基于銀屑病血分辨證的特點，分證型觀察其對銀屑病皮損的影響，同時對C反應蛋白（CRP）、前白蛋白（PA）、降鈣素原（PCT）、白細胞計數（WBC）、紅細胞沉降率（ESR）5項關鍵感染參數進行分析，探索不同證型關鍵感染參數隨皮損變化的動態改善程度，為分析銀屑病誘發因素、衡量發病時間、判定證候分型、評價皮損嚴重程度及預測預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1－12月黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院皮膚科門診的尋常型銀屑病患者300例，采用隨機數字表法分為治療組148例和對照組152例。研究過程中共脫落8例（治療組3例、對照組5例），最終治療組145例、對照組147例完成研究。2組患者同證型的年齡、性別、本次病程等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院倫理委員會審查同意并備案（HZYLLKY201902705）。

表1 2組不同證型銀屑病患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

參照《中國臨床皮膚病學》[9]制定尋常型銀屑病診斷標準。①皮損表現：紅色丘疹、斑丘疹、斑塊，上覆干燥銀白色鱗屑；②皮損形態：點滴型、錢幣型、地圖型、混合型；③皮損部位：可發生在身體各處，發生于頭部可見束狀發，發生于甲部可見頂針狀甲改變；④特殊體征：薄膜現象，點狀出血現象；⑤臨床分期：進行期、靜止期、消退期。

1.2.2 中醫辨證標準

參照《皮膚科分會銀屑病中醫治療專家共識（2017年版）》[10]制定尋常型銀屑病中醫辨證標準。①血熱證：顏色鮮紅，鱗屑明顯，新皮疹不斷出現，發展迅速，瘙癢劇烈；伴心煩，便干，溲赤；舌質紅，苔薄黃，脈弦滑或數。②血燥證：顏色淡紅，鱗屑干燥，皸裂明顯；伴口干舌燥；舌質淡，苔少或薄白，脈細或細數。③血瘀證：顏色黯紅，鱗屑較厚，反復發作；伴肌膚甲錯，面色黧黑，女性月經色黯或有血塊；舌質紫黯或有瘀點、瘀斑，苔薄，脈沉細。

1.3 納入標準

①符合上述西醫診斷標準及中醫辨證標準；②年齡18～65歲；③依從性良好，能夠按要求完成本研究相關的分組、用藥、臨床資料采集等，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①膿皰型、關節型、紅皮病型銀屑病者；②合并嚴重內科疾病、精神類疾病、過敏性體質者；③合并有影響銀屑病皮損指數判定的其他皮膚病者；④妊娠期或哺乳期女性；⑤近1個月接受過其他內服或外用藥物治療者；⑥正在參與其他臨床藥物試驗者。

1.5 治療方法

治療組予秦艽丸。藥物組成：烏梢蛇30g，秦艽20g，苦參15g，漏蘆15g，黃連15g，黃芪15g，防風10g，酒大黃5 g（黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院門診草藥局）。將上藥以水浸泡后煎煮2次，取汁300 mL，分早晚2次餐后溫服。療程4周。

對照組予復方甘草酸苷片，主要成分為甘草酸苷、甘氨酸、蛋氨酸，秋山片劑株式會社（日本）生產，衛材（中國）藥業有限公司分裝，25 mg/片，批號20191107。每次2片，3次/d，餐后口服。療程4周。

2組可適量外用凡士林以保濕潤膚，防止皮損干燥、脫屑及瘙癢等癥狀；治療期間忌食辛辣腥發之物，避風寒，調情志，勿勞累。

1.6 觀察指標

1.6.1 銀屑病皮損面積及嚴重指數

分別于治療前后對2組銀屑病皮損面積和嚴重程度指數（PASI）[11]進行評價。通過皮損局部的紅斑、浸潤、鱗屑及皮損面積的量化值，整體評價每名患者的分值。

1.6.2 關鍵感染參數

于治療前后抽取2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，置于普通試管和EDTA-2K抗凝管中，送檢至黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院檢驗科。其中普通試管中的靜脈血經分離血清后，采用生化分析儀檢測CRP、PA，采用生化熒光免疫定量分析儀檢測PCT，采用物理自然沉降法檢測ESR；抗凝管中的靜脈血采用血液分析儀檢測WBC。所有儀器均使用原裝配套試劑，嚴格按照試劑盒說明書操作。分析不同證型患者各感染參數的差異性及治療前后各感染參數的變化情況，提取具有評價意義的關鍵感染參數進行皮損指數的相關性研究。

1.6.3 關鍵感染參數與皮損指數的相關性

針對篩選出的某證型關鍵感染參數，將治療組和對照組視為整體，研究該證型所有患者治療前后皮損指數差值（ΔPASI）與治療前后關鍵感染參數差值（Δ關鍵感染參數）的相關性，采用雙變量回歸分析方法，描繪回歸曲線，計算相關系數，分析皮損指數與關鍵感染參數間的相關性。

1.6.4 安全性評價

檢測2組治療前后天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）水平，同時記錄可能出現的頭痛、眩暈、胸悶、失眠、惡心、腹瀉。

1.7 療效標準

參照《中醫皮膚科常見病診療指南》[12]制定療效標準。痊愈：PASI變化率≥90%；顯效：60%≤PASI變化率＜90%；有效：20%≤PASI變化率＜60%；無效：PASI變化率＜20%或為負值。PASI變化率（%）＝（治療前PASI分值－治療后PASI分值）÷治療前PASI分值×100%。顯效率（%）＝（痊愈例數＋顯效例數）÷總例數×100%。

1.8 統計學方法

采用SPSS23.0統計軟件進行分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料采用頻數或百分數表示，采用卡方檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；相關性檢驗采用雙變量回歸分析；檢驗水平α取雙尾0.05。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

治療組血熱證、血燥證、血瘀證的顯效率分別為77.78%、63.16%、85.71%，均明顯優于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表2。

表2 2組不同證型銀屑病患者臨床療效比較（例）

2.2 2組治療前后皮損指數比較

與本組治療前比較，治療組各證型及對照組血熱證、血燥證患者治療后PASI評分明顯下降（P＜0.05，P＜0.01）；與對照組同證型治療后比較，治療組各證型PASI評分均低于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表3。

表3 2組不同證型銀屑病患者PASI評分治療前后比較（±s，分）

表3 2組不同證型銀屑病患者PASI評分治療前后比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組同證型治療后 比較，#P＜0.05，##P＜0.01

組別 證型 例數 治療前 治療后 治療組 血熱證 72 11.38±2.37 4.58±1.51**## 血燥證 38 15.61±4.26 10.77±3.62*# 血瘀證 35 18.96±7.89 9.35±2.84**## 對照組 血熱證 70 12.52±3.10 8.64±2.78* 血燥證 39 15.20±5.08 12.23±5.66* 血瘀證 38 19.34±8.33 17.05±5.07

2.3 2組治療前后關鍵感染參數比較

2組治療前血熱證患者各關鍵感染參數（CRP、PA、PCT、WBC、ESR）與其他證型比較差異有統計學意義（P＜0.05，P＜0.01）。與本組治療前比較，治療組治療后血熱證患者各關鍵感染參數均明顯改善（P＜0.05，P＜0.01），且優于對照組（P＜0.05）；2組治療后血燥證、血瘀證患者ESR水平均下降（P＜0.05）。見表4。

表4 2組不同證型銀屑病患者5項關鍵感染參數比較（±s）

表4 2組不同證型銀屑病患者5項關鍵感染參數比較（±s）

注：與本組同時點血熱證比較，&P＜0.05，&&P＜0.01；與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組同證型治療后比較，#P＜0.05

組別 證型 例數 CRP/（mg/L） PA/（mg/L） PCT/（ng/L） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療組 血熱證 72 3.17±1.38 0.77±0.29**# 227.93±37.83 302.28±42.93*# 15.75±3.81 7.62±2.33**# 血燥證 38 0.60±0.13&& 0.59±0.15 330.22±52.87& 335.61±53.95 4.62±1.33&& 4.83±1.43& 血瘀證 35 0.54±0.17&& 0.55±0.15 315.05±49.80& 318.66±50.13 5.05±1.52&& 5.07±1.80 對照組 血熱證 70 3.23±1.44 1.68±0.56* 235.86±40.61 267.72±47.17 14.83±4.07 10.51±2.06* 血燥證 39 0.52±0.10&& 0.55±0.21& 335.53±53.42& 331.17±52.27& 4.99±1.50&& 4.90±1.67& 血瘀證 38 0.61±0.20&& 0.56±0.22& 313.77±50.05& 314.49±48.63& 5.10±1.83&& 5.06±1.65 組別 證型 例數 WBC/（×109/L） ESR/（mm/h） 治療前 治療后 治療前 治療后 治療組 血熱證 72 4.50±1.23 3.85±0.83*# 23.12±3.59 13.39±3.67**# 血燥證 38 3.08±0.72& 3.13±0.49& 15.35±3.87& 14.23±3.45* 血瘀證 35 3.19±0.88& 3.52±0.94 17.61±4.14& 15.50±3.81* 對照組 血熱證 70 4.67±1.09 4.27±1.22* 24.32±4.52 17.61±4.43* 血燥證 39 3.12±0.84& 3.10±0.77& 16.33±3.58& 14.52±3.77* 血瘀證 38 3.45±1.00& 3.57±1.02 16.61±3.78& 14.06±2.89&*

2.4 不同證型關鍵感染參數與皮損指數相關性比較

根據表4提取出治療前后差異性指標（血熱證的CRP、PA、PCT、WBC、ESR，血燥證的ESR，血瘀證的ESR），分別統計某一證型中各指標治療前后差值與ΔPASI的相關性。血熱證Δ關鍵感染參數與ΔPASI存在相關性（P＜0.01），血燥證、血瘀證的ΔESR與ΔPASI間無相關性，詳見表5、圖1～圖5。

圖5 血熱證患者ΔPASI與ΔESR線性回歸圖

表5 各證型銀屑病患者Δ關鍵感染參數與ΔPASI相關性（±s）

表5 各證型銀屑病患者Δ關鍵感染參數與ΔPASI相關性（±s）

證型 例數 指標 Δ關鍵感染參數 ΔPASI 相關系數（r） P值血熱證 142 CRP 2.31±1.09 5.23±1.25 0.477 0.000 142 PA 51.24±14.73 5.23±1.25 0.666 0.000 142 PCT 6.21±1.85 5.23±1.25 0.728 0.001 142 WBC 0.53±0.24 5.23±1.25 0.691 0.000 142 ESR 8.04±2.83 5.23±1.25 0.505 0.005血燥證 77 ESR 1.28±0.39 4.01±0.68 -0.122 0.723血瘀證 73 ESR 2.05±0.57 5.35±0.77 0.267 0.661

圖1 血熱證患者ΔPASI與ΔCRP線性回歸圖

圖2 血熱證患者ΔPASI與ΔPA線性回歸圖

圖3 血熱證患者ΔPASI與ΔPCT線性回歸圖

圖4 血熱證患者ΔPASI與ΔWBC線性回歸圖

2.5 2組安全性評價

2組治療前后肝、腎功能指標基本正常，僅對照組1例出現一過性BUN升高，與患者的高蛋白飲食相關，囑其調適飲食后恢復正常。在主觀安全性評估方面，治療組2例患者常年伴有腹瀉，治療前后均伴有腹瀉癥狀屬正常現象；治療后出現惡心2例、腹瀉1例，通過調整中藥餐后、溫服、慢飲等方法后緩解。對照組出現頭痛、眩暈3例，為服用復方甘草酸苷片的藥物反應，且癥狀較為輕微，均未影響研究。

3 討論

銀屑病的發病與感染因素密切相關，諸多銀屑病患者發病前有上呼吸道感染病史，尤其點滴型銀屑病、兒童型銀屑病及銀屑病急性發作時，上呼吸道感染誘因在疾病的發作中占據重要地位[13]。其中，咽部鏈球菌、梭桿菌、金黃色葡萄球菌、產線菌等細菌的感染與銀屑病均有一定關聯[14-16]。對鏈球菌誘發銀屑病的發病機制，一直是感染-免疫通路學說研究的熱點和難點，對銀屑病的認識和治療具有深遠影響[17]。研究顯示，鏈球菌或金黃色葡萄球菌的誘發假說大致可分為3種[18-20]。①毒素破壞假說：源于其細菌的代謝產物紅疹毒素的作用，使皮膚真皮毛細血管損傷，引發銀屑病皮疹。②抗原反應假說：鏈球菌的M6蛋白和金黃色葡萄球菌的外毒素均可直接活化T細胞，導致T細胞亞群失衡，從而引起銀屑病免疫反應。③白細胞介導假說：感染后患者血液循環中嗜中性白細胞趨化明顯增強，與銀屑病皮膚病理下Munro微膿腫形成有關。對銀屑病相關感染因素的研究有助于其發病原因的認識及對癥治療。本研究選取5個關鍵感染參數進行感染和炎癥的衡量及評估。CRP是機體非特異性炎癥反應的敏感標志之一，感染或組織損傷后其濃度可明顯升高。有研究顯示，CRP與銀屑病的病情嚴重程度呈正相關[21]。PA是機體的負性急性時相蛋白之一，具有組織修復及增強機體免疫力的功效，急性炎癥血清中的PA分泌量減少，尤其在銀屑病急性發生時，PA濃度表現為顯著下降[22]。PCT是降鈣素前體，健康人群PCT含量極低，當發生細菌或寄生蟲感染時，可誘發CALC-1基因表達從而介導多種細胞釋放PCT，PCT和CRP已成為評價全身細菌感染情況的重要診斷指標[23]。WBC及ESR在細菌感染發生時均表現出明顯上調趨勢，急性期銀屑病、銀屑病性關節炎、膿皰型或紅皮病型銀屑病等發生時其表達量均增高[24]。

秦艽丸源于《太平圣惠方》，《醫宗金鑒》亦有相關記載，原方為治療“膿疥瘡”而設。《趙炳南臨床經驗集》記載應用該方治療尋常型銀屑病且效果顯著[7]。本課題組通過前期研究亦表明其具有良好的療效及廣泛的適應證[6，25]。秦艽丸雖以秦艽命名，但其組方中以烏梢蛇用量為最，發揮解毒、祛瘀、通絡、搜風之效，故為君藥。秦艽祛風透熱于外，防風疏解外來之風，二者伍烏梢蛇，內外之風同治，并使風邪有所出路，從而緩解急性期的風盛之證；苦參、漏蘆、黃連苦寒除濕解毒，清血分之熱。此五味，共為臣藥。黃芪益氣生津，補虛潤燥，可制君臣藥味寒涼之性，亦可生津潤膚；酒大黃祛瘀亦能生新，輔以通便解毒，而為佐藥。諸藥合用，恰合銀屑病熱、燥、瘀的血分證候特點，可發揮清熱解毒、潤燥養膚、化瘀生新的功效，從而對尋常型銀屑病的血熱、血燥、血瘀的3種核心病機有的放矢。同時，根據銀屑病以血熱為核心的病機特點，與原方劑量相比，本研究適當增加了秦艽配伍比例，增強清熱之力，并適當減少酒大黃、黃芪用量，在發揮作用的前提下規避其瀉下、助熱等作用，使方劑更適用于本病。

本研究顯示，秦艽丸對于尋常型銀屑病的3種血分證候均具有良好治療作用，可有效降低銀屑病患者PASI評分，尤其對血熱證和血瘀證表現出一定優勢。血熱證患者CRP、PA、PCT、WBC、ESR與其他證型有顯著差異性，可能與銀屑病初發多源于感染、外感因素誘發銀屑病較多相關，且銀屑病初期大多以血熱證候為主，因此初期患者的各關鍵感染參數產生了相應改變。血燥證和血瘀證患者治療前后ESR改善的差異性可能與銀屑病后期的炎癥吸收、組織修復或免疫反應相關。通過秦艽丸的干預可見，在差異性明顯的血熱證中，其具有調控關鍵感染參數的作用，可能與秦艽丸清熱解毒功效有關，控制了炎癥反應，調節機體免疫功能。通過相關性分析發現，秦艽丸干預前后血熱證中皮損指數的改變與關鍵感染參數的改變正相關，即血熱證患者皮損指數改變量愈大，銀屑病皮損緩解愈明顯，CRP、PA、PCT、WBC、ESR水平變化也愈大，從而驗證急性期皮損緩解與炎癥控制具有相關性。秦艽丸治療銀屑病具有安全、有效、穩定的優勢，且主觀不適感和不良反應少。

綜上所述，本研究顯示秦艽丸可明顯改善銀屑病患者皮損狀態及關鍵感染參數。今后可進一步對不同誘因發生的血熱證進行分類，深度剖析誘因-血熱證-關鍵感染參數間的關系，為臨床銀屑病的早期抗感染治療提供借鑒和參考。