女性原發性干燥綜合征患者的性激素水平變化及合并卵巢儲備功能低下患者的臨床特征

潘 登 蔡營輝

(中山大學附屬東華醫院1 風濕免疫科，2 產科，廣東省東莞市 523000，電子郵箱：pd7100669@163.com)

干燥綜合征是一種主要累及分泌腺體的，以慢性炎癥為主要表現的自身免疫性疾病，分為原發性和繼發性，在人群中的發病率約為0.1%～0.6%，女性多于男性[1]。在原發性干燥綜合征(primary Sj?gren′s syndrome，pSS)患者血清中，可出現多種自身抗體，如抗核抗體、抗干燥綜合征抗體A、抗干燥綜合征抗體B等，其中后二者作為pSS重要的血清學指標，對pSS的診斷具有重要意義[2]。卵巢是女性生殖系統的重要分泌腺體，其儲備功能反映了女性的生育潛能。卵巢產生的多種性激素，包括卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌激素、孕激素等，對女性的生殖功能具有重要意義[4]。抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone, AMH)是由卵泡顆粒細胞分泌的、與卵巢儲備功能密切相關的一類聚合糖蛋白，能夠較好地反應卵巢功能狀態[5]。

近年來，越來越多的女性pSS患者出現月經紊亂、月經稀發、閉經等癥狀[3]，此為卵巢功能低下的早期信號，若未能及時發現并治療，可進一步發展為卵巢早衰，對女性pSS患者的生殖健康及生活質量產生嚴重的不良影響。本研究檢測女性pSS患者血清FSH、LH、雌激素、AMH水平，探討女性pSS患者合并卵巢儲備功能低下(diminished ovarian reserve，DOR)的臨床特征，以期為女性pSS患者的治療及生活質量干預方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年6月至2019年11月在我院風濕免疫科就診的61例pSS患者為病例組。納入標準：(1)pSS診斷符合2002年干燥綜合征國際診斷分類標準[6]；(2)年齡25～40歲的女性患者；(3)初次確診且未用藥，或停藥半年以上的患者；(4)對本研究知情同意且自愿參加本研究。排除標準：合并其他疾病或行婦科手術者；近期有服用性激素及其他對人體激素水平有影響的藥物者；吸毒、酗酒史者；盆腔放療史者。選取同期在我院進行健康體檢的60例25～40歲女性為對照組。本研究經我院醫學倫理委員會審核，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 卵巢儲備功能低下的診斷標準 DOR指卵巢卵母細胞數量減少和(或)質量的下降，提示生育功能的降低[7]。其診斷參考《婦產科學》第8版中的標準：(1)基礎FSH>10 U/L；(2)基礎FSH/LH>3；(3)早卵泡期FSH正常而基礎雌二醇>60 pg/mL。以上3條標準符合其中任意1條即可診斷。

1.3 研究方法 于月經周期第3天，囑受試者禁食10 h以上，在靜息狀態下抽取靜脈血5 mL于采血管內，3 000 r/min離心5 min，取上層血清待檢。采用羅氏Cobas e601型全自動化學發光儀及配套試劑盒(批號：45165003、48093901、50390103)檢測所有研究對象的血清FSH、LH、雌二醇水平，采用深圳亞輝龍iFlash 3000型化學發光儀及其配套試劑盒(批號：4798650)檢測血清AMH水平。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料及性激素水平的比較 兩組的一般資料、LH及雌二醇水平差異均無統計學意義(均P>0.05)；病例組的血清FSH水平高于對照組，而血清AMH水平低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料及性激素水平的比較(x±s)

2.2 不同卵巢儲備功能pSS患者的臨床資料的比較 61例pSS患者中，共13例合并DOR，合并DOR的發生率為21.3%(13/61)。與卵巢儲備功能正常的患者相比，合并DOR的pSS患者年齡更大、病程更長、吸煙者比例及使用烷化劑比例更高(P<0.05)。見表2。

表2 不同卵巢儲備功能pSS患者的臨床資料的比較

3 討 論

pSS的發病受基因、環境、生活習慣等多種因素的影響，其主要表現為機體免疫功能失調所致的B淋巴細胞增殖異常，進而產生大量的細胞因子、免疫復合物及自身抗體等浸潤腺體上皮組織，產生免疫炎癥，導致腺體分泌功能障礙[8]。有研究表明，pSS患者受損腺體組織中存在著較多的CD4+T細胞，CD4/CD8比值亦明顯升高，最終導致B淋巴細胞活化，產生大量的自身抗體，損害淚腺、唾液腺、唇腺等腺體功能[9]。

性激素是目前臨床上最常用的衡量卵巢儲備功能的指標之一，主要包括FSH、LH、雌激素等。性激素受下丘腦-垂體-卵巢軸的調節，其血清水平隨著年齡及月經周期的變化而波動，對卵巢功能具有較好的評估價值[10]。AMH是一種二聚體糖蛋白，為轉化生長因子β超家族成員，表達于竇狀卵泡及竇前卵泡，在25～40歲女性體內水平相對穩定。有研究表明，AMH可以抑制卵泡生長速度，減少卵泡的消耗，從而提高卵巢的儲備功能[11]。另外，AMH水平與卵巢內卵泡數量呈正相關，且不受下丘腦-垂體-卵巢軸的調節及月經周期的影響，對卵巢儲備功能的預測價值較高[12]。本研究結果顯示，pSS患者血清FSH水平高于對照組，而血清AMH水平低于對照組(P<0.05)，說明pSS可影響性激素水平及卵巢儲備功能。其作用機制可能是由于機體內異常增殖的B淋巴細胞及免疫復合物浸潤卵巢上皮組織，誘發卵巢免疫炎癥反應，導致其分泌功能下降，從而促進了下丘腦促性腺激素的分泌，進而導致血清中FSH水平的升高；pSS患者體內異常增殖的淋巴細胞及免疫復合物浸潤卵巢組織，亦可引起卵泡數量下降，血清AMH水平降低，FSH水平進一步升高，從而加速了DOR的發生。

本研究結果還顯示，合并DOR的pSS患者年齡更大、病程更長、吸煙者比例及使用烷化劑比例更高(P<0.05)。分析原因如下：女性卵巢中的卵泡在胎兒時期就已經形成：在胚胎20周時約有600萬～700萬個卵泡，出生時減少至100萬～200萬個；而隨著年齡的增長卵泡數也在不斷下降[13]，故年齡大的女性更易發生DOR。pSS患者體內存在有較多的活性氧自由基，而其可誘導卵泡顆粒細胞的凋亡，引起卵泡的閉塞，從而損害卵巢功能[14]。血清超氧化物歧化酶是一種廣泛存在于人體內重要的抗氧化酶，它可以清除活性氧自由基，阻斷氧自由基對細胞的損害，并及時修復受損細胞，減輕組織損傷[15]。有研究表明，pSS患者體內血清超氧化物歧化酶水平較正常人群明顯降低，且與病程呈負相關[16]。因此，病程長的pSS患者可因體內氧化應激反應的增加，從而誘發DOR的發生。香煙中含有大量的尼古丁、可尼丁等生物堿，這些物質能夠通過口腔黏膜、呼吸道被機體吸收，與卵巢顆粒細胞的細胞核及胞漿蛋白結合，從而影響卵泡成熟，導致卵母細胞減數分裂的成熟期延遲或停滯，造成卵細胞數量下降[17-18]。而生物堿亦能引起卵細胞的氧化損傷，使卵母細胞及胚胎細胞結構發生改變，造成卵泡質量下降[19]。同時，煙草中的化學物質亦能損傷腦垂體，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能受損，進而加速卵泡的損耗[20]。由此可見，吸煙會加重pSS患者卵泡的易損傷性，進而引起患者卵巢儲備功能的下降。烷化劑屬于細胞周期非特異性細胞毒藥，可以殺傷淋巴細胞，造成T、B淋巴細胞減少，從而抑制細胞免疫及體液免疫的發生，進而抑制機體異常免疫活動[21]，在pSS的治療中有著較為廣泛的應用。但其在抑制異常免疫炎癥的同時亦損傷了正常細胞，影響部分器官及其功能。如烷化劑可使卵母細胞DNA鏈斷裂，導致DNA、RNA、蛋白質合成受到抑制而使卵巢功能受到損傷[22]。有研究表明，烷化劑可破壞卵泡顆粒細胞，使雌二醇分泌減少，反饋引起FSH、LH水平升高[23]，AMH表達降低，促進原始卵泡向成熟卵泡發育，使原始卵泡不斷減少，最終走向閉鎖[24-25]。因此，有烷化劑使用史的pSS患者，其合并DOR的發生率明顯高于未使用的pSS患者。

綜上所述，女性pSS患者血清FSH水平升高，AMH水平降低；合并DOR的pSS患者年齡更大、病程更長、吸煙者和使用烷化劑者比例均更高。但本研究納入樣本量有限，相關結果具有一定的局限性，須加大樣本量進行驗證。