唾液腺導管癌的診療研究進展

馬平川 李春潔 李龍江

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院頭頸腫瘤外科 成都 610041

唾液腺導管癌（salivary duct carcinoma，SDC）是發生于唾液腺的一種惡性程度較高的腫瘤，其發病率低但侵襲性較強，在唾液腺惡性腫瘤（salivary gland carcinoma，SGC）中的占比約為1%～3%[1]。SDC是由Kleinsasser等[2]于1968年報道，并在1991年出現在世界衛生組織（World Health Or-ganization，WHO）分類當中。根據2017年WHO唾液腺腫瘤組織學分類（第4版）中的描述，SDC可以分為2類，一類是原發腫瘤，另一類是起源于多形性腺瘤的SDC，后者也常被稱作多形性腺瘤中的癌（carcinoma expleomorphic adenoma，CAx-PA）[3]。與其他SGC相比，SDC的診療既有一定的相似性也有其特殊之處，同時，由于SDC的發病率低，相關的臨床研究難以較大規模的展開。

本文就目前對SDC的診斷與治療的研究進展作一綜述，旨在對該疾病日后相關的研究與發展提供一定的幫助和啟發。

1 SDC的臨床表現與病理學特點

1.1 臨床表現

SDC可發生于所有唾液腺，其中最常發生于腮腺，約占全部SDC的80%[4-5]，其次為下頜下腺，約占15%。SDC在50歲以上的男性中較多見[6]，臨床癥狀多表現為面頸部的腫塊、腫瘤快速侵襲性生長、面神經麻痹或疼痛以及局部或遠處轉移[4-5]，腫塊的平均直徑可達23 mm[7]。SDC在早期階段就易發生復發或遠處轉移，易出現周圍神經侵犯、囊外播散，預后較差，對患者的生命威脅較大。

1.2 病理學特征

SDC的病理學特點以及分子生物學特征與乳腺導管癌有著相似之處。SDC常表現為典型的導管樣結構伴粉刺樣壞死、篩狀孔或羅馬橋樣（Roman-bridge-like）結構。SDC腫瘤細胞多表現出典型的頂漿分泌嗜酸性瘤細胞的特點，具有豐富的細胞質，胞漿呈嗜酸性，細胞的游離面可見有頂端游離的分泌物，且常有多形性細胞核，伴有大核仁與核分裂象[8]。SDC常見的分子改變包括p53腫瘤蛋白（tumor protein p53，TP53）基因、磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α（phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）、H-ras癌基因、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）的丟失[9-10]，細胞增殖核抗原（nuclcar-associated antigen，Ki-67）的高表達也是其特點之一，并且絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的激活可能是SDC的主要致癌驅動因素[11-12]。除此之外，SDC腫瘤細胞的2個重要分子標記物為雄激素受體（androgen receptor，AR）與人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2），這2種分子標記物在SDC患者中陽性率較高且具有一定的特異性，對SDC的診斷、靶向治療以及預后的預測有著重要意義，將在后文加以詳述。

2 SDC的診斷方法

2.1 影像學診斷

常用的診斷SGC的影像學檢查手段包括超聲（ultrasound，US）、CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發射型計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）均可以用于SDC的檢查和診斷。其中，超聲檢查是SDC初步篩查的重要參考，能夠清楚地顯示出表淺腫瘤組織的位置及其與周圍組織的關系，且對患者沒有輻射，SDC的US圖像多表現為邊界不清、不規則分葉狀的實質性低回聲腫塊，內部回聲分布不均勻，可見無回聲暗區（內部壞死、囊變和鈣化），并且可以對周圍淋巴結的性質做出判斷[13]，敏感性和特異性均較高。但是超聲檢查對較為深在的組織顯示作用有限。對于位置深在的腫瘤，如發生在腮腺深葉以及小唾液腺的腫瘤則應當進行CT檢查以及MRI檢查。SDC的CT圖像多表現為中等或低密度侵襲性生長的腫塊，常伴有壞死囊性變或沙粒樣鈣化。而MRI則可以幫助評估軟組織和神經受累情況，被認為是SGC的重要檢查手段。SDC在T2增強圖像上多呈現低-中信號強度，邊界不清，腫瘤可侵襲周圍軟組織或咽旁間隙等結構[14]。因此，使用CT與MRI進行進一步的檢查能夠準確地判斷位置深在的SDC性質以及周圍軟組織與神經的受累情況，也能夠有效地與其他唾液腺腫瘤相鑒別。除此之外，PET-CT技術可以通過高代謝圖像對診斷予以提示。PET-CT能更準確地識別轉移性病變[15]，在檢測局部及早期遠處轉移方面具有重要作用，但在檢測局部復發、判斷腫瘤性質方面與CT和MRI相比沒有明顯優勢[16]。

綜上所述，超聲檢查可用于較為表淺的SDC的初步篩查以及鑒別，CT與MRI可以用于判斷腫瘤良惡性質并且檢查位置較為深在的SDC，而PET-CT在懷疑發生遠處轉移的患者的檢查上更具優勢，各種影像學檢查方法的正確選擇和使用是準確診斷SDC并為其治療提供指導的關鍵所在。

2.2 細胞學診斷

超聲引導下的針吸細胞學檢查（fine needle aspiration cytology，FNAC）主要是根據鏡下腫瘤細胞形態對腫瘤性質做出判斷。針吸活檢檢查可以在腫塊處以及腫大的淋巴結中進行，細胞可能排列成扁平片狀、簇狀或者乳頭狀，單個細胞大而呈多角形，胞質豐富，伴有頂漿分泌特點，細胞核呈圓形或卵圓形，核仁突出，少數細胞也可能出現胞質空泡狀。涂片中可能不存在正常的唾液腺組織而只存在乳頭狀多形性圓形細胞，呈腺樣排列。FNAC診斷的敏感性與特異性均較高，其中頂漿分泌特點是重要的參考指標，能夠對SDC的診斷與治療提供參考[17]。

除了利用FNAC對細胞的形態加以辨別輔助診斷以外，對SDC細胞的特殊分子改變進行檢測鑒別也是輔助診斷的另一種方法，SDC中常見的基因改變包括TP53、PIK3CA、H-ras以及PTEN基因的丟失[8]，缺乏p63染色也可以區分SDC與轉移性鱗狀細胞癌。其中，常用的實驗診斷方法包括免疫組織化學與熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，FISH）技術。

綜上所述，SDC細胞學特點的診斷以及生物分子學的改變也是診斷參考的可靠依據之一。

3 SDC的治療

3.1 手術治療與輔助性放射治療和化學治療

SDC作為一種發病率較低但惡性程度高的唾液腺腫瘤，目前尚無統一的標準治療方法。與其他SGC的治療相似，大多數情況下對SDC患者依然采用傳統的SGC的治療方法，即手術擴大切除原發灶并結合頸部淋巴結清掃根治，同時輔助術后放射治療和化學治療[18]。

對于發生于大唾液腺如腮腺的SDC目前還是多采用腮腺淺葉或腮腺全切術[7]。腮腺切除范圍和面神經的處理是手術設計的關鍵，且還應考慮下頜下及鄰近血管和肌肉骨骼結構以及腫瘤與舌神經和舌下神經的解剖關系，充分結合患者實際情況做出合適的手術設計[19]。Olsen等[20]認為：由于腮腺淺葉與深葉都存在淋巴結，SDC出現淋巴結轉移的比例較高，因此應該行腮腺全切術防止復發，其研究中的2名SDC患者在行腮腺全切與頸部淋巴結清掃手術后效果良好，術后病理結果可見轉移陽性的深葉淋巴結。對于面神經的處理也是發生于腮腺的SDC手術關鍵之一，Park等[21]的研究顯示：表情肌無力并不一定意味著腫瘤侵犯了面部神經。因此，關于面神經的切除可以根據術中的情況加以定奪。如果腫瘤組織只是接近面神經而并未與神經直接接觸時，則應該在手術過程中將面神經精細分離并同時去凈腫瘤組織，但是如果腫瘤已經侵犯面神經則應該手術過程中一并切除面神經以防止復發[22]，Huang等[23]的研究中3名切除面神經的SDC患者在術后2年一直存活，Gilbert等[1]的研究也顯示一并切除面神經在目前的治療中較為常見。

SDC較其他唾液腺腫瘤更易發生淋巴結轉移，有文獻[24]報道：SDC的隱匿性淋巴結轉移率達到24.4%，淋巴結轉移率達到了54%；也有其他研究[4-6,25]中顯示：SDC患者發生淋巴結轉移的比例為46.6%～56%。因此，針對懷疑惡性程度較高的SDC患者，應手術時行頸部淋巴結清掃術，以徹底清除可能的隱匿性轉移淋巴結，目前的研究中，大多數手術治療患者也均同時接受頸部淋巴結清掃[3-4]。而對于有些低度惡性腫瘤則可以行選擇性頸部淋巴組織清掃術[24]，并應當在術后同時配合放射和化學共同治療。

對于SDC的術后輔助治療如放射治療、化學治療的具體適應證尚未有明確證實的結論與統一的標準，目前，也有回顧性研究[26]顯示：接受術后輔助性放射治療的患者病情控制與效果較好，放射治療常用劑量為60 Gy左右（54～70 Gy）。Osborn等[6]對485名患者的回顧性研究顯示：SDC患者在接受術后輔助放射治療和化學治療后，總生存期（overall survival，OS） 無顯著差異。Jayaprakash等[25]對228名SDC患者的回顧性研究也顯示：術后輔助性放射治療對患者沒有任何益處。但Kim等[26]的回顧性研究分析了15名接受了手術治療以及術后放射治療的SDC患者，結果顯示：肺部是最常見的遠處轉移器官，手術治療以及術后放射治療對于局部控制的效果較好，但是對于遠處轉移的控制并不理想。Qian等[27]的回顧性研究也顯示：術后放射治療對于遠處轉移的治療效果不明顯。

綜上所述，關于SDC的術后放射治療有效性依然存在爭議，目前的文獻顯示其效果也僅存在于病變的局部控制方面。關于SDC的術后化學治療也并沒有確切的定論。有研究[6]顯示：其追蹤涉及的SDC患者中有63.4%接受了術后放射治療，并有29.3%的患者接受了化學治療，但結果無論是術后放射治療還是化學治療對生存率都沒有明顯影響，類似的結果也在其他的文獻[1]中出現，目前尚沒有一個SDC標準的化學治療方案?？傮w而言，雖然目前部分患者會在術后接受輔助性放射治療和化學治療，但是該治療的效果并沒有確切的結論。

3.2 靶向治療

針對于SDC的特殊標記物以及分子生物學改變的靶向治療是SDC治療研究新的方向，其作用的位點主要是AR和HER-2，近年相關的文獻回顧總結見表1[28-39]。

表 1 近年SDC靶向治療的文獻回顧Tab 1 Literature review of targeted therapy for SDC in recent years

AR是SDC較為確切的一種標記物，AR作為一種核類固醇激素受體，在人體組織中的生理性表達很低，可以通過直接與DNA結合或與其他的轉錄因子相互作用來調控多種效應基因，從而促進細胞的生長與分化。SDC的患者多數都存在AR陽性，Santana等[11]的研究顯示：SDC的患者中AR陽性的比例為78%且AR出現免疫反應性的比例高達96%。另一項研究[40]顯示：SDC患者AR免疫陽性比例達94%。大多數文獻[23,41]的結果都顯示AR陽性在70%左右，具有一定的特異性。同樣，SDC患者中酪氨酸激酶受體-2（receptor tyrosine kinase 2，ErbB-2）陽性率也較高，ErbB-2是一種跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性，其上游基因是位于17號染色體上的HER-2基因。不同文獻資料中ErbB-2的陽性率稍有差別，有文獻[33]顯示ErbB-2的過表達率為21%～44%，Gilbert等[1]的研究中顯示相關的ErbB-2基因增殖陽性達到31%，Santana等[11]的研究則顯示在SDC中ErbB-2達到了46%。其結果之間的差異可能與研究所使用的檢測方法有關，熒光原位雜交技術與免疫組織化學技術是各研究中最常用的2種技術，不同的檢測方法可能對結果存在影響。

針對AR的靶向治療主要使用的是雄激素阻斷治療 （androgen deprivation therapy，ADT）。目前，ADT在前列腺癌的治療中應用相對成熟，比卡魯胺與促黃體生成素類似物（luteinizing hormone releasing hormone analogues，LHRH analogues）是常用的藥物[28]。也有多項病例報告與研究顯示對于SDC患者使用ADT效果明顯。Jaspers等[29]的研究顯示：每天予AR陽性的SDC患者口服150 mg比卡魯胺，獲得20%應答率，PFS提高了12個月。Locati等[28]的研究也提示ADT沒有明顯的不良反應，作用于SDC的患者總有效率為64.7%。van Boxtel等[30]的回顧性研究囊括了22名AR陽性的接受ADT的SDC患者與111名對照組SDC患者，結果 顯 示 ： 3 年 DFS 估 計 分 別 為 48.2% （95% CI：14.0%～82.4%）與27.7%（95% CI：18.5%～36.9%，P=0.037），DFS明顯延長。Boon等[31]的回顧性研究中共評估了34名使用ADT的患者，臨床有效率達到50%，臨床獲益中位數為11個月。但是也有文獻顯示ADT可能出現拮抗反應，如Wasano等[32]的病例報告中患者每日口服比卡魯胺（80 mg·d-1），每4周皮下注射促黃體生成素類似物亮丙瑞林（3.75 mg）1次，患者在前3個月腫瘤體積出現縮小，但是之后腫瘤體積不斷增大，治療效果不明顯，17個月時發生腦部轉移。研究中ADT的用藥方法相對較為統一，多為每日口服150 mg比卡魯胺 或 50 mg·d-1比 卡 魯 胺 + 每 4 周 皮 下 肌 肉 注 射3.6 mg LHRH類似物，但是關于其療效和作用尚沒有確切的定論。

對于HER-2位點，曲妥珠單抗是一種針對HER-2酪氨酸激酶受體胞外結構域的人源化單克隆抗體，已廣泛用于乳腺癌術后輔助治療和轉移性乳腺癌的治療，有文獻[42]顯示：在乳腺癌的治療中，接受多西他賽和曲妥珠單抗治療的HER-2陽性轉移性乳腺癌患者的PFS中位數為12.4個月，OS中位數為40.8個月，在此基礎上加入帕妥珠單抗可以使PFS和OS的中位數擴大到18.7和56.5個月。因此，有學者探索將其用于SDC治療的可能性，但SDC治療中ErbB-2位點的治療效果暫時還沒有確定的結論。van Boxtel等[33]的研究顯示：使用曲妥珠單抗阻斷ErbB-2對于SDC的治療有一定的作用，其報道中患者出現部分治療反應。De Block等[34]報道了2名SDC患者使用紫杉醇聯合曲妥珠單抗治療出現了部分反應。與之相似，Kaidar-Person等[35]也報道了聯合使用紫杉醇、卡鉑、曲妥珠單抗治療SDC有效的案例。而Perissinotti等[36]的研究則顯示：僅有部分患者對于曲妥珠單抗的治療有部分反應。除此之外，Gibo等[37]2名患者的病例報告中，曲妥珠單抗給藥的加載劑量為4 mg·kg-1，后保持每周2 mg·kg-1，聯合紫杉醇每周80 mg·m-2。其中，病例1的患者無明顯不良反應，停用藥物后依然存活2年；但病例2的患者使用相同的治療方案，未能改善肺部轉移灶的情況并死于呼吸衰竭。Takahashi等[38]的研究中納入的患者數量較多，共有57名患者，每名患者接受曲妥珠單抗加載劑量為8 mg·kg-1，之后每3周6 mg·kg-1，同時多西他賽70 mg·m-2，每3周給藥1次；結果顯示：總有效率為70.2%（95% CI：56.6%～81.6%），臨床有效率為84.2%（95% CI：72.1%～92.5%），治療效果較明顯。

除了作用于AR以及HER-2這2個比較確切位點的靶向治療以外，也有研究意在探究對于SDC患者的其他靶向治療位點。Saintigny等[43]的研究顯示：在SDC患者中較常出現PTEN基因的丟失以及磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）通路關鍵分子的改變，并在體外證明了pan-PI3K抑制劑的治療反應，提示其可能成為SDC的治療靶點。除此之外，程序性死亡受體-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）、H-ras、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1（v-raf murine sarcoma viraloncogene homolog B1，BRAF）等也都有可能作為未來靶向治療的作用位點[44]?？傮w而言，SDC的靶向治療是目前研究的熱點所在，雖然對于AR以及HER-2的靶向治療文獻相對豐富，但是正如前文所述，SDC患病率低，難以進行證據等級更高、更有確切結論的相關研究，而對于其他的靶向治療目前也基本只處于理論階段。因此，關于手術、放射治療、化學治療、靶向治療的標準模式和方法尚未能建立，還需要后續進一步的深入研究。

4 SDC的預后

SDC是一種惡性程度高、容易發生轉移的惡性腫瘤，預后極差?；颊呖傮w生存時間的中位數為3～4年，5年的總體生存率為40%左右[1,3]，5年DFS和OS的加權平均值分別為46%和35%[45]。SDC的遠處轉移達到47%，最常見的是肺轉移、骨轉移，其次為肝轉移、腦轉移[1,5]，發生遠處轉移之后患者的生存時間中位數只有13個月[46]，且化學治療與靶向治療對于轉移病灶的治療效果均不理想[32]。

Jayaprakash等[25]的研究使用了監測、流行病學和美國國立癌癥研究所數據庫（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER） 中的SDC數據，分析得出228名SDC患者10年總生存率為42%，中位生存期為79個月。Villepelet等[47]的回顧性研究顯示：3年DFS為44%。因此，許多研究旨在對SDC的不良預后因素進行研究分析，具體的預后因素分析如下。1）年齡：年齡是影響SDC預后的重要因素，小于50歲的患者5年生存率明顯更高（86%∶59%，P=0.01）[25]，多變量分析[5]也顯示大于65歲的患者預后較差且總體生存率低（P=0.002），但是其他因素未見有明顯總體生存率區別。2）分期：處于較早期的病變（Ⅰ/Ⅱ期）其預后效果更好，臨床Ⅰ/Ⅱ期的患者其5年生存率更高（84%∶50%，P＜0.001）[25]。單變量分析[1]也提示不同時期的病變其患者生存時間不同（T1期：4.57，T2期：6.57，T3期：2.51，T4期：2.12，P=0.009）；多變量分析[6]顯示處于Ⅰ～Ⅱ期的患者預后更好，而Ⅳ期預后較差。3）腫瘤大?。耗[瘤大小小于3 cm的患者其生存率更高（＞65%∶47%，P=0.006）[25]，但是多變量分析[5]又顯示腫瘤的大小對于患者的OS和PFS沒有影響。4）淋巴結侵犯：單變量分析[48]顯示存在淋巴結轉移的患者PFS更低（P=0.035），單變量分析[27]也顯示頸部淋巴結若出現累及，則患者的總體生存率更低（P=0.08）。Xiao等[24]的研究也支持此觀點。5）性別：多變量分析[6]顯示男性的預后更差，而女性的危險度更低（P=0.02）。除此之外，多變量分析[3]顯示腫瘤囊外播散的患者預后更差（P=0.044）。但是也有研究的結果較為特殊，如單變量分析[26]顯示年齡、性別、病情分期、淋巴結侵犯、血管侵犯、囊外擴散、根治性手術、同步放射和化學治療、放射治療劑量與預后指標如PFS或OS無關?？傮w來看，有一些因素存在爭議，但是淋巴結轉移因素較為確切，也被大多數文獻所支持。

除此之外，一些特定的分子學改變也可能成為SDC預后的預測因素。研究[11]顯示：AR（+）且ErbB-2（-）伴Ki-67低表達的患者預后最好，同時AR（-）且ErbB-2（-）的患者預后結果顯示最差。Shimura等[49]的研究顯示：TP53截斷突變的SDC患者無進展生存期較短。Ryu等[50]的研究則顯示：在HER-2陰性的SDC中，酪氨酸激酶的高表達可能與預后不良有關。關于SDC的預后預測因素目前也依然在研究當中，需要更有效、更大規模的回顧性或臨床研究來進一步發展。

5 總結

綜上所述，SDC是一種較為少見、發病率較低，但是惡性程度較高、侵襲性強、預后差的SGC，多發于中老年男性，最常見于腮腺。使用US、CT、MRI等影像學技術結合FNAC，并適當結合免疫熒光檢查與FISH技術能夠較好的對病變的位置、性質與發展做出早期準確的判斷。

對SDC的治療尚沒有統一的標準，目前依然多采用原發灶切除并視情況進行頸部淋巴結清掃與術后輔助性放射和化學治療提高患者生存率，其靶向治療是當前研究的熱點。

SDC預后較差，易發生淋巴結轉移與局部復發，5年總體生存率僅為50%左右，其相關預后因素尚未有明確的結論，還需要后續試驗的進一步驗證探索。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。