左氧氟沙星和多西環素治療兒童難治性支原體肺炎的安全性和有效性分析

陶興茹，段彥彥，董麗麗，劉曉玲，裴保方，馬姝麗（鄭州大學附屬兒童醫院，鄭州 450000）

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區獲得性肺炎的重要病原之一，肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniaepneumonia，MPP）占呼吸道感染住院兒童的10%～40%[1-2]，目前大環內酯類抗菌藥物仍然是其首選治療藥物，近年來，發現部分MPP患兒應用阿奇霉素治療后，癥狀并未見好轉。研究顯示在兒童患者中，MP對大環內酯類藥物的耐藥率高達90%[3]。難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）逐漸增加[4]，這也給臨床治療MPP增加了難度。《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》示RMPP患兒8歲以上可以使用四環素類，而應用喹諾酮類藥物治療時應進行風險/利益分析。本文將本院應用左氧氟沙星和多西環素治療兒童RMPP的臨床病例進行總結分析，為兒科臨床醫師治療RMPP提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2018年1月至2020年6月應用左氧氟沙星和多西環素治療的RMPP病例。排除用藥時明確合并其他病原菌感染的患兒。RMPP的診斷符合“《中國兒童社區獲得性肺炎管理指南（2013年修訂版）》”[5]和《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識（2015年版）》[6]關于RMPP的定義。

1.2 用藥指征

明確診斷為MPP的患兒，應用大環內酯類藥物治療1～2個療程療效不佳者或耐藥基因陽性者，使用左氧氟沙星或多西環素治療。左氧氟沙星注射液用法用量：8 mg·kg－1q12 h，靜脈滴注（最大劑量 250 mg/12 h，揚子江藥業，規格：100 mL/0.2 g）。注射用鹽酸多西環素用法用量：2 mg·kg－1q12 h，靜脈滴注[廣東建信制藥有限公司，規格：0.1 g（以多西環素計）]。每位患兒用藥前家屬均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 信息采集 通過醫院電子信息系統，獲取患兒基本信息、檢驗指標、體溫單、臨床療效和不良反應等。

1.3.2 觀察指標及療效判斷標準 觀察患兒從開始發熱和用藥后體溫恢復正常的時間、咳嗽消失或明顯減輕時間和住院時間；監測治療前、治療后患兒 C-反應蛋白（CRP）、白細胞介素（IL）-6、IL-10、白細胞（WBC）、降鈣素原（PCT）、乳酸脫氫酶（LDH）變化。療效判斷標準為：顯效為治療1周后體溫恢復正常、咳喘癥狀消失、肺部啰音消失，胸片顯示肺部感染病灶基本消散；有效為藥物治療1周后體溫、咳喘癥狀有所好轉、肺部啰音好轉，胸片顯示肺部感染病灶明顯縮小（70% 以上）；無效為治療1周后，患兒仍有反復發熱，癥狀未見明顯改善，肺部聽診無明顯改善甚至加重，或出現了嚴重的并發癥，胸片無好轉或加重[7]。總有效率＝有效率＋顯效率。

1.3.3 不良反應監測 密切監測患兒用藥過程中的精神、皮膚、肌肉骨骼、牙齒顏色、牙釉質發育和胃腸功能以及監測血常規、肝腎功能等。

1.3.4 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件進行分析，其中計量資料用±s表示，用t檢驗進行分析；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入RMPP病例45例，平均年齡（7.86±1.74）歲；呼吸道病原菌檢測示：肺炎支原體（RNA）陽性45例，肺炎支原體（DNA）陽性28例，肺炎支原體抗體-IgM陽性30例。應用左氧氟沙星治療的29例（3歲5個月～12歲），應用多西環素治療16例（7～12歲），具體見表1。

表1 患兒一般資料Tab 1 General information of children

2.2 療效

納入的45例患兒經藥物治療后，顯效16例（35.56%），有效26例（57.78%），其余3例患兒后期合并肺壞死加用了利奈唑胺治療后均好轉，其中1例肺泡灌洗液中檢出耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。具體數據見表2。

表2 患兒治療有效率Tab 2 Treatment effective rate among children

45例患兒治療后均體溫正常48 h以上，咳嗽癥狀明顯好轉，影像學明顯吸收而出院。但多數患兒出院時咳嗽癥狀并沒有完全消失，仍有輕微的咳嗽。納入的患兒影像學均達到大葉性肺炎的標準，治療后肺部感染病灶均明顯吸收，少部分患兒感染病灶基本消失。具體數據見表3和表4。

表3 患兒臨床數據(d)Tab 3 Clinical data of children (d)

表4 患兒炎癥反應指標比較Tab 4 Inflammation index in children

2.3 不良反應

用藥過程中密切監測患兒的精神、皮膚、肌肉骨骼、牙齒和胃腸功能以及血常規、肝腎功能等。用藥期間45例患兒中有4例（1例使用多西環素，3例使用左氧氟沙星）出現了斑丘疹樣皮疹，給予西替利嗪及外用爐甘石處理，皮疹逐漸消退。

3 討論

3.1 MPP

MP是兒童呼吸道感染的常見病原菌，由于沒有細胞壁，對作用于細胞壁的抗菌藥物天然耐藥，如β-內酰胺類抗菌藥物，而對作用于蛋白質合成和DNA合成的抗菌藥物相對敏感，如大環內酯類、四環素類和喹諾酮類抗菌藥物等。由于四環素類抗菌藥物對兒童牙齒和骨骼發育有抑制作用，喹諾酮類抗菌藥物對肌肉骨骼系統有影響，因此這兩類藥物在兒童中的應用受到限制。目前大環內酯類為MP感染的首選治療藥物，一些觀念認為 MP 感染具有一定的自限性。但近年來在臨床治療過程中發現，大環內酯類治療失敗的病例逐漸增多[4]，考慮RMPP或對大環內酯類耐藥。另外治療后出現支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎、壞死性肺炎、血栓等并發癥的RMPP患兒明顯增加[8]，這也給臨床醫師增加了治療難度。

3.2 RMPP的超說明書用藥治療

對阿奇霉素治療效果差的RMPP患兒，有應用四環素類和喹諾酮類治療有效的報道，患者均未出現明顯的不良反應[9]。《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》示8歲以上的RMPP兒童可以使用四環素類，而使用喹諾酮類藥物時應進行風險/利益分析。2011年由兒科感染病學會（PIDS）和美國感染病學會（IDSA）聯合制訂的首個美國嬰兒及＞3個月兒童的社區獲得性肺炎（CAP）處理指南推薦[10]：對于住院患兒MP感染時，首選阿奇霉素，替代藥物可選擇克拉霉素、紅霉素和多西環素（＞7歲兒童）；對于骨骼發育成熟的青少年或者不能耐受大環內酯類的年齡≥6 個月的兒童也可選左氧氟沙星作為替代藥物。陳晨等[11]的研究顯示，兒童中MP對環丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星敏感。有報道喹諾酮類藥物應用于兒童MP感染取得了較好的療效，且并未見藥物相關的不良反應[12-13]，Bradley等[14]的研究顯示，對應用左氧氟沙星的患兒進行 5年的長期隨訪，結果顯示其致軟骨損傷并不常見，而且可能是可逆的。喹諾酮類藥物歐洲和美國版藥品說明書均有兒童用藥的內容[15-17]。由于此類藥物可能對兒童生長發育產生不良影響，國內的說明書中均標注“18歲以下兒童患者禁用”，這也限制了此類藥物在兒童中的應用。《中華兒科雜志》組織全國專家討論，認為兒童患者不應絕對禁止喹諾酮類藥物的應用，在權衡利弊的情況下可酌情使用，但必需嚴格掌握適應證，控制劑量和療程，避免長期用藥，并注意觀察藥物不良反應[18]。藥學專家也制訂了《氟喹諾酮類抗菌藥物在兒童應用中的專家共識》，規范其在兒科中的應用[19]。多西環素為四環素類抗菌藥物，但因其潛在的使牙齒變色或牙釉質發育不良等不良反應，FDA批準僅應用于8歲以上的患兒。葉洪舟等[20]應用多西環素治療8歲以上大環內酯類耐藥支原體肺炎的患兒，在體溫改善方面取得了明顯的效果，未見明顯的不良反應。

本研究納入的45例RMPP患兒，均為應用阿奇霉素1～2個療程后病情仍在加重的患兒，考慮難治性支原體肺炎或對大環內酯類耐藥，經左氧氟沙星或多西環素治療后臨床癥狀好轉，影像學 明顯吸收，CRP、IL-6、IL-10、WBC、PCT、LDH等炎癥指標顯著下降。前期3例患兒經基因檢測明確對大環內酯類耐藥，后期因實驗室條件限制均未做耐藥基因和肺炎支原體抗體滴度檢測，未進行治療前后抗體滴度的對比。若條件允許，還是建議行抗體滴度和耐藥基因檢測。由于肺炎支原體DNA和IgM抗體在體內可以持續一段時間，治療后期未再進行復查。用藥期間密切監測患兒有無不良反應，有4例患兒出現了斑丘疹樣皮疹，均不伴癢感，主要散在分布于面部和胸部，給予西替利嗪及外用爐甘石處理，未停用靜脈藥物（多西環素或左氧氟沙星），皮疹逐漸消失，提示藥物引起的可能性不大。治療過程所有患兒均未出現精神、肌肉骨骼、牙齒以及肝腎功能異常等不良反應。出院后1個月、3個月和6個月均對上述患兒進行電話隨訪，患兒總體恢復較好，均未見上述不良反應。本文隨訪時間有限，為觀察藥物不良反應還需進行長期隨訪。

總之，對 RMPP患兒應用左氧氟沙星和多西環素治療，在確保合適的劑量和療程的前提下，相對較安全，在應用時做好充分的知情告知和備案，平衡利弊后，臨床可以適當選擇。本研究的不足之處是只觀察患兒藥物治療期間和隨訪了用藥后不到一年的情況，而且納入的病例數有限，仍需隨機對照、大樣本、長時間的隨訪研究進一步觀察。