依達賽珠單抗逆轉達比加群酯蓄積出血患者的藥學監護

武明芬，朱斌，吳汀溪，趙志剛（首都醫科大學附屬北京天壇醫院 藥學部，北京 100070）

達比加群酯是一種新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs），通過直接抑制凝血酶而發揮抗凝作用，它是一種前體藥物，口服后在體內代謝為達比加群而發揮直接抗凝血活性?，F已經廣泛用于非瓣膜性心房顫動患者卒中的預防和急、慢性血栓栓塞性疾病的預防及治療。抗凝的主要不良反應是出血，根據出血的嚴重程度不同，需要采取的處理措施也不同。輕微的出血可以對癥支持處理或者減少抗凝藥物的劑量。當遇到一些緊急手術或出現無法控制的出血時則需要逆轉劑來拮抗凝血作用。達比加群酯是第一個具有拮抗劑的NOACs，其特異性拮抗劑是依達賽珠單抗（idarucizumab）[1]。依達賽珠單抗在國內上市時間較短，使用和報道病例較少。文章通過總結分析1例服用達比加群酯發生出血后使用依達賽珠單抗逆轉抗凝的治療過程，為臨床用藥提供參考。

1 病例資料

1.1 現病史及既往史

患者，女，66歲，因“血尿2個月，鼻出血1個月，間斷惡心、嘔吐1周”入院，入院診斷“腎衰竭、房顫、糖尿病”。患者2個月前無明顯誘因出現肉眼血尿，為鮮紅色，當時無明顯顏面及肢體水腫，無口腔潰瘍、光敏感，無不規則發熱，無皮疹、無關節痛等。1個月前出現間斷鼻腔出血，5 d前聽力減退，1周前患者出現惡心、納差，伴有間斷嘔吐，嘔吐物為胃內容物。糖尿病病史1年，服用格列齊特（達美康，30 mg qd）控制血糖；心房纖顫病史6年，服用達比加群酯（110 mg bid）、比索洛爾（5 mg bid）、地高辛（0.125 mg qd）；腦梗死病史1年，未留后遺癥。

1.2 入院檢查結果

體溫36.3℃，脈搏84次·min－1，呼吸18次·min－1，血壓135/78 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa）?；颊呱袂?，反應遲鈍，聽力減退，貧血面容。血生化：血鉀5.4 mmol·L－1↑，鈉134.4 mmol·L－1↓，葡萄糖10.23 mmol·L－1↑，尿素氮43.5 mmol·L－1↑，總二氧化碳12.2 mmol·L－1↓，總蛋白82.4 g·L－1↑，白蛋白42 g·L－1，腎小球濾過率（eGFR）3.84 mL·min－1↓，血淀粉酶120 U·L－1，血肌酐（Scr）898.6 μg·L－1↑。血常規：白細胞絕對值（WBC）10.35×109·L－1↑，血紅蛋白（HGB）99 g·L－1↓，血小板絕對值（PLT）284×109·L－1，中性粒細胞相對值（GRA%）84.7%↑。凝血功能：凝血酶原時間（PT）61.3 s↑，國際標準化比值（INR）5.29↑，活化部分凝血活酶時間（APTT）113.1 s↑，纖維蛋白原（Fbg）測不出，凝血酶時間（TT）測不出。B型鈉尿肽（BNP）573.9 pg·mL－1↑，磷酸激酶同工酶（CK-MB）2.8 ng·mL－1↑，肌紅蛋白（Myo）226.4 ng·mL－1↑，肌鈣蛋白I（cTnI）0.103 ng·mL－1↑。

2 臨床治療和藥學服務過程

入院后檢查結果顯示患者凝血功能明顯異常，HGB進行性下降，當日16：00左右患者嘔吐咖啡樣物質，量約50 mL，考慮消化道出血，及時給予禁食、奧美拉唑（40 mg ivgtt qd）抑制胃酸、口服凝血酶（2000 iu po q4 h）及硫糖鋁（10 mL po tid）治療。針對患者的出血情況，臨床藥師提出以下建議：① 患者PT 61.3 s，INR 5.29，APTT 113.1 s，Fbg、TT測不出，顯示患者凝血功能異常，患者有房顫病史，長期口服達比加群酯，目前APTT大于2倍正常值上限，有大出血風險，建議停止使用達比加群酯抗凝，密切監測生命體征及致命性出血風險，根據出血情況給予凝血酶原復合物、纖維蛋白原或新鮮冰凍血漿治療；② 患者eGFR 3.84 mL·min－1，腎衰竭，建議補充治療后進行血液透析，若出血嚴重必要時給予達比加群酯拮抗劑依達賽珠單抗治療。醫師采納藥師建議，停止使用達比加群，并給予Fbg（2 g ivgtt qd）、凝血酶凍干粉（2000 iu po q4 h）、重組人促紅素注射液（3000 iu ih qod）治療。

治療后患者仍有血尿、鼻出血、消化道出血的癥狀，HAS-BLED出血風險評分6分，提示高危出血風險。患者既往長期口服抗凝藥，目前腎衰竭，出血可能與腎衰竭導致達比加群酯蓄積有關，嚴重出血風險極高，如果出現顱內出血或消化道大出血有危及生命的可能，臨床藥師建議立即給予依達賽珠單抗逆轉達比加群的抗凝作用，依達賽珠單抗5 g，分2次靜脈推注，兩次間隔 10 min。醫師采納藥師建議，聯系藥房采購依達賽珠單抗，家屬簽署知情同意后，開始給予依達賽珠單抗逆轉治療，過程順利，沒有發生不良反應。給藥20 min 后凝血功能與給藥前比較見表1。

表1 依達賽珠單抗治療前及治療20 min后凝血常規的比較Tab 1 Coagulation before the administration and 20 min after the treatment with idacelizumab

給予逆轉劑后患者未再嘔吐咖啡樣物質，也未出現鼻出血和血尿。查體：血壓123/73 mmHg，患者神清，反應遲鈍，聽力減退，貧血面容，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率68次·min－1，心律絕對不齊，第一心音強弱不等，二尖瓣及主動脈瓣可聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛、肝脾肋下未觸及。雙下肢無明顯水腫。凝血功能較前明顯好轉。繼續給予重組人促紅細胞生成素（3000 iu ih qod）糾正貧血，碳酸氫鈉注射液（10 mL：500 mg ivgtt qd）糾正酸中毒，比索洛爾（5 mg po qd）、地高辛（0.125 mg po qd）控制心室率，阿托伐他?。?0 mg po qn）降血脂等對癥治療。

患者入院第3日，復查凝血常規較前有所反彈，具體結果見圖1?？紤]與腎衰竭引起的達比加群蓄積、組織重新分布有關。醫師擬行股靜脈置管，給予血液透析治療，以促進達比加群的清除，并對癥補充Fbg（2 g ivgtt qd）。但患者長期口服地高辛、比索洛爾，地高辛容易引起低血鉀，而血液透析也能造成低血鉀，目前患者心功能正常，心率（48次·min－1）偏慢，臨床藥師建議暫時停用地高辛，比索洛爾劑量由5 mg減為2.5 mg，透析過程全程化肝素抗凝治療。醫師采納藥師建議，停用地高辛，比索洛爾劑量減量，給予患者肝素鈉注射液（5000 U，靜脈推注，q8 h）抗凝，血液透析促進達比加群清除，同時給予凝血酶原復合物和Fbg對癥治療，其余治療同前。患者凝血功能逐步好轉，病情穩定，未再出血。

圖1 患者凝血功能指標變化趨勢圖Fig 1 Changes in coagulation function indexes of patients

入院第11日，患者凝血功能明顯好轉，凝血酶時間仍高于正常，病情穩定，未見出血。CHA2DS2-VAS評分6分，需要抗凝治療；HASBLED評分3分，出血風險臨界值；eGFR 8.39 mL·min－1↓，INR 1.2↓，PT 13.7 s↑，APTT 32.0 s，醫師請藥師會診重啟抗凝治療方案。藥師會診建議：① 患者存在房顫，CHA2DS2-VAS評分6分，血栓風險較高，需要盡快重啟抗凝治療，但是目前PT仍高于正常值，建議先繼續使用肝素抗凝治療，待凝血指標正常后重啟口服抗凝；② 重啟口服抗凝禁用達比加群酯，可以考慮使用華法林，需要注意目前患者eGFR＜15 mL·min－1，使用華法林仍有很大的出血風險，應嚴密監測INR，控制INR在2.0左右；③ 華法林未起效前，可以與肝素橋接直至INR達標，再停用肝素。醫師采納藥師建議，繼續給予患者肝素鈉注射液抗凝治療，繼續規律血液透析，期間無出血及血栓不良事件，病情穩定。入院第17日，患者擬次日行前臂動靜脈內瘺成形術，抗凝藥物由普通肝素調整為低分子肝素（4000 Axa ih qd）。入院第24日，患者凝血功能恢復正常，開始給予華法林（3 mg po qd）口服抗凝治療，與低分子肝素（4000 Axa ih qd）橋接3 d，復查INR 1.58，未達標，繼續橋接治療2 d，復查INR 2.06，停用低分子肝素，繼續口服華法林抗凝治療。入院第29日，患者病情穩定，出院康復治療。

3 討論

3.1 抗凝治療出血原因分析及應對措施

3.1.1 出血原因分析 該患者出血原因有兩個：

① 慢性腎臟病造成達比加群蓄積出血。達比加群主要經腎臟清除，清除率大于80%。與腎功能正常者用藥相比，肌酐清除率為30～50 mL·min－1的患者達比加群的暴露量升高約2.7倍；肌酐清除率為10～30 mL·min－1者達比加群的暴露量升高約6倍，半衰期延長約2倍。該患者既往腎功能正常，但是2個月前已有肉眼可見的血尿，發現肌酐增高6 d，入院腹部超聲示雙腎彌漫性病變，診斷為慢性腎臟病基礎、急性腎衰竭。根據Cockcroft-Gault公式計算該患者肌酐清除率為5.51 mL·min－1，會造成達比加群嚴重蓄積，暴露量成倍增加，所以考慮患者出血主要與其慢性腎臟病有關。

② 藥物相互作用?；颊呒韧心X梗死病史，一直服用阿托伐他汀，阿托伐他汀與達比加群聯用會造成后者的血藥濃度增加，增加出血風險，但是對于此類作用的研究結果尚不統一，且不同的他汀對于達比加群的影響也不同[2]。對于此類患者可以考慮調整降脂藥物，以減少藥物相互作用導致的不良反應。

3.1.2 使用抗凝逆轉劑的必要性 任何抗凝藥物都會增加出血風險，出血嚴重時可危及生命。在處理接受抗凝治療的出血患者時，正確處理取決于出血嚴重程度的風險分層、抗凝狀態和基礎的抗凝適應證。有3個關鍵的考慮因素：出血事件是否危及生命，出血部位是否危急，使用的藥物、劑量和最近使用的時間如何[2]。2017年美國心臟病學會（ACC）《口服抗凝藥患者出血管理的決策路徑專家共識》[3]對抗凝逆轉劑推薦意見：僅當出血危及生命、或關鍵部位出血、或大出血不能控制時，推薦使用逆轉劑。2018年歐洲心律學會（EHRA）《房顫患者NOACs臨床實踐指導更新》對于服用NOACs遇到出血并發癥的處理[4]建議：對于達比加群非致命性大出血，可以考慮使用依達賽珠單抗；對于致命性大出血，給予依達賽珠單抗（5 g iv）。本案例中患者慢性腎衰竭，血尿2個月，鼻出血1個月，間斷嘔吐1周，HGB下降，貧血；INR 5.33，APTT長達77.9 s，Fbg、TT均測不出（危急值），顯示患者凝血功能嚴重異常，APTT為服用達比加群酯的主要監測指標，大于2倍正常值上限說明出血風險高，該患者隨時有大出血的可能，且給予口服凝血酶、靜脈注射Fbg等對癥處理后仍有出血，故使用抗凝逆轉劑非常有必要。

3.2 如何使用抗凝逆轉劑

3.2.1 抗凝逆轉方案 2020年中國《達比加群特異性逆轉劑依達賽珠單抗的臨床應用專家共識》[5]中依達賽珠單抗推薦的用法有兩種：① 使用劑量為5 g（2.5 g/次×2次），可通過2次連續靜脈輸注（每次輸注時間為5～10 min，2次間隔不超過15 min）；② 采用1次5 g靜脈快速注射給藥，以逆轉達比加群的抗凝效應。研究證實[1]，依達賽珠單抗劑量無需根據年齡及基礎腎功能情況調整，并可與新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物以及活化凝血酶原復合物等支持性治療同時使用[5]。本案例采用依達賽珠單抗5 g，分2次靜脈推注，2次間隔10 min。給藥20 min后，凝血指標APTT及TT恢復正常，沒有出現任何不良反應，逆轉快速有效，與臨床應用研究結果一致。

3.2.2 依達賽珠單抗使用劑量 逆轉達比加群抗凝作用，單次5 g劑量的依達賽珠單抗對絕大多數病例是足夠的，能夠在5～30 min內迅速完全逆轉，并可維持24 h[6-7]。本案例采用推薦的常規劑量5 g[8]，僅使用一次，給藥20 min后順利實現了凝血指標的逆轉。然而也有研究顯示[9]，盡管使用了完全劑量的依達賽珠單抗，達比加群抗凝作用仍未完全逆轉。有研究表明[7]，如果有復發或持續出血和客觀證據表明達比加群有殘余抗凝作用，則允許第二次使用5 g劑量的依達賽珠單抗，提示5 g固定劑量的拮抗劑中和抗凝可能存在一個限度。

3.2.3 凝血常規反彈的原因分析 案例中患者凝血時間在第3日反彈升高，可能是未結合的達比加群從血管外室重新分布到血管內室。2017年RE-VERSE AD研究[7]中，503例使用達比加群逆轉抗凝的患者中，有114例出現凝血時間反復升高，主要發生在拮抗治療后的12～24 h，有10例患者出現出血；在凝血時間反復升高的患者中，只有那些新出現或反復出血的患者才應考慮使用第二劑依達賽珠單抗。本例患者第3日凝血時間出現反彈升高，但是并未出現反復出血，所以未給予第二劑拮抗劑。TT與APTT值可以定性評價達比加群的抗凝活性及出血風險，TT可以更加敏感地反映達比加群抗凝活性，TT值正常時提示體內達比加群抗凝活性已消失，APTT大于2倍正常值上限，提示出血風險高。該患者第3日TT值未測出，APTT值77.6 s，考慮與患者腎衰竭導致的達比加群蓄積、組織重新分布有關。達比加群的蛋白結合率較低，透析可將其清除，所以采取股靜脈置管，給予血液透析治療，并對癥補充Fbg，患者凝血功能逐漸恢復正常。

3.3 重啟抗凝治療方案探討

3.3.1 重啟抗凝治療時機 患者出血得到控制后，是否需要重新啟動抗凝，取決于患者的血栓風險和再出血風險。2020年ACC發布《口服抗凝期間出血管理的專家共識決策路徑》[10]，建議如果已經止血且臨床情況穩定，高栓塞風險的患者可考慮盡早重新啟用口服抗凝藥物?！兑肋_賽珠單抗臨床應用專家共識》[5]建議：依達賽珠單抗半衰期很短，約47 min，在情況允許的情況下，腎功能正常的患者應該在逆轉后24 h內重啟抗凝治療，這對于降低血栓形成的風險非常重要。但是依達賽珠單抗在腎功能不全患者中的半衰期會延長，這類患者應適當推后重啟抗凝治療的時機，必要時更換抗凝方案[1]。患者腎衰竭需要持續透析治療，充分抗凝是保證透析能夠順利進行的必要條件。對于嚴重腎功能不全的患者，抗凝治療應該首選肝素。原因是普通肝素在網狀內皮系統和肝臟代謝，并通過尿液排泄，使用治療劑量時，腎功能不影響肝素的清除，在腎功能不全或腎衰竭患者中，通常不需要調整劑量；低分子量肝素10%～40%由腎臟排泄，在腎衰竭患者中的半衰期可能延長，增加出血風險。因此，藥師推薦從第3日開始透析前啟用普通肝素抗凝。

患者既往房顫，家屬因費用問題拒絕左心耳封堵術，所以需要重啟口服抗凝。2017年ACC專家共識[3]建議：出血停止后，盡早重啟抗凝獲益較大。2018年EHRA[4]消化道大出血后重啟抗凝建議：4～7 d后，盡快啟動口服抗凝藥物。本案例患者CHA2DS2-VAS評分6分、房顫，高血栓風險，需盡快啟動抗凝，但是考慮患者凝血指標TT第11日還未恢復正常，不適宜重啟口服抗凝治療，所以繼續選擇肝素抗凝治療。入院第17日，患者次日擬行前臂動靜脈內瘺成形術，醫師考慮到普通肝素半衰期短，還需要根據患者個體情況進行調整，術中有可能需要追加劑量，所以調整為低分子肝素抗凝。入院第24日，患者凝血指標正常后，及時重啟華法林口服抗凝。

3.3.2 重啟口服抗凝藥物選擇 達比加群80%通過腎臟清除，重度腎功能不全（肌酐清除率＜30 mL·min－1）患者禁止使用，本案例患者肌酐清除率＜15 mL·min－1，重啟口服抗凝不能選擇達比加群。華法林主要經過肝臟代謝，輕中度腎功能不全者無需調整劑量。2014年美國心房顫動管理指南指出[11]，對于CHA2DS2-VAS≥2分的非瓣膜性心房顫動患者，若患有終末期腎病（肌酐清除率＜15 mL·min－1）或正在接受透析治療，華法林抗凝治療為Ⅱa類適應證，建議調整劑量使INR在2.0～3.0。結合患者個體情況，患者重啟口服抗凝選擇華法林，但是華法林在嚴重腎功能不全患者中應用，也會增加出血風險，為降低出血風險，選擇控制INR在最低抗凝有效值2.0左右。

3.3.3 華法林的橋接治療 口服華法林需要橋接的原因有兩點：

① 華法林抗凝的機制為抑制維生素K依賴性凝血因子（包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ）及抗凝蛋白C和蛋白S的合成，達到延長機體凝血時間而發揮抗凝作用。凝血酶原的半衰期約為72 h，因此口服華法林至少需要3 d體內原有的凝血酶原水平才會明顯減低，這時候華法林才會發揮抗凝作用。

② 與凝血因子相比，抗凝蛋白C和蛋白S的半衰期較短（6～8 h），華法林在初始應用時更快地降低蛋白C和蛋白S水平，所以在其治療早期可以觀察到矛盾的促凝效應。因此，由靜脈抗凝轉換為華法林口服抗凝時，需要橋接治療（應持續給予全劑量肝素，并聯用華法林4～5 d，直到INR達標，才可停用肝素[12]）。

4 總結

臨床藥師對1例應用依達賽珠單抗逆轉達比加群酯抗凝活性的患者進行全程藥學監護，協助臨床醫師制訂抗凝逆轉治療和重啟抗凝治療方案，為臨床抗凝逆轉用藥提供參考。