以β淀粉樣蛋白作為阿爾茨海默癥治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展*

郭一博 石鏡明 劉 航 李巖松 孫正啟

（西藏民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部神經(jīng)疾病阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制及藏藥干預(yù)研究團(tuán)隊(duì)，咸陽(yáng) 712082）

阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease，AD）是一種典型的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征是β淀粉樣蛋白（amyloid beta peptide，Aβ）在神經(jīng)元胞外聚集形成淀粉樣斑，tau蛋白在胞內(nèi)過(guò)度磷酸化產(chǎn)生神經(jīng)纖維化纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）[1]。AD主要包括兩種類型：家族遺傳性阿爾茨海默癥（familial Alzheimer's disease，F(xiàn)AD） 和散發(fā)性阿爾茨海默癥（sporadic Alzheimer's disease，SAD）。FAD主要由早老素1（presenilin，PS1）、PS2和APP基因變異所致，SAD原因多樣，尚不能確定病因[2]。目前AD發(fā)病機(jī)制尚未明確，也未找到準(zhǔn)確的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)以及有效的治療方法，但以β淀粉樣蛋白異常聚集導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能受損的淀粉樣級(jí)聯(lián)假說(shuō)占據(jù)主導(dǎo)地位[3]。

研究表明，在AD癥狀出現(xiàn)的前15～20年，Aβ已經(jīng)在患者腦內(nèi)聚集并伴隨著認(rèn)知能力的下降[4]。從去世患者腦內(nèi)的老年斑中可以提取大量的Aβ蛋白，這種蛋白來(lái)源于β淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）。APP是一種I型跨膜單鏈糖蛋白，在腦組織中有2條經(jīng)典代謝途徑。APP在人體中廣泛存在，在促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)突觸形成、生長(zhǎng)和牽引等方面發(fā)揮重要作用[5]。

正常情況下，APP僅產(chǎn)生具有營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞作用的可溶性片段，但當(dāng)APP基因發(fā)生突變時(shí)，β分泌酶和γ分泌酶裂解APP可能性增加，并釋放出以Aβ40和Aβ42為主要形式的Aβ肽段，這些肽段能自發(fā)聚集形成各種聚集體，其中，Aβ42較Aβ40更容易聚集，這些可溶性的聚集體在腦內(nèi)被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，并釋入炎癥因子損傷腦神經(jīng)元，產(chǎn)生慢性神經(jīng)退行性病變，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生[6]。現(xiàn)有的AD藥物不能有效地調(diào)節(jié)發(fā)病機(jī)制或延緩疾病的進(jìn)展，盡管如此，人們并沒(méi)有放棄此類藥物的研發(fā)，例如：代謝APP和Aβ肽的分泌酶，因其具有良好的治療潛力而備受關(guān)注；在復(fù)雜疾病的多藥治療中，開(kāi)始考慮多靶點(diǎn)分泌酶調(diào)節(jié)劑；分泌酶相關(guān)的靶向藥物的發(fā)現(xiàn)也充滿挑戰(zhàn)性等[7]。現(xiàn)分析近年來(lái)關(guān)于APP代謝及其代謝產(chǎn)物Aβ作為藥物靶點(diǎn)治療AD的研究，研究結(jié)果將為該領(lǐng)域內(nèi)尋求Aβ相關(guān)藥物提供一定的參考。

1 APP結(jié)構(gòu)

APP是I型跨膜蛋白，含有19個(gè)外顯子，分子量110～130 kD，有365～770個(gè)氨基酸，其編碼基因位于人21號(hào)染色體長(zhǎng)臂中段[8]。它類似于一種細(xì)胞表面受體，由一個(gè)較大的N端胞外區(qū)、跨膜區(qū)和一個(gè)較小的C端胞內(nèi)區(qū)組成。APP分子從N端到C端，總體上可以劃分為3個(gè)高度保守的區(qū)域：E1區(qū)域、E2區(qū)域和C端區(qū)域（圖1）[9]。人體APP主要有3種亞型：APP695、APP751和APP770。其中APP695和APP751可以稱為類淀粉樣前體蛋白質(zhì) （amyloid precursorlike proteins，APLPs），又可以分別稱為類淀粉樣前體蛋白1（APLP1）和APLP2[8]。不同亞型的APP在體內(nèi)分布不同。APP770包含全部外顯子，在不同的組織細(xì)胞中都有表達(dá)；APP751僅缺少第8號(hào)外顯子，在T淋巴細(xì)胞中含量豐富；而APP695缺少第7號(hào)和第8號(hào)外顯子，主要存在于神經(jīng)組織中[9]。當(dāng)神經(jīng)元分化時(shí)，APP695呈爆發(fā)式表達(dá)，而在腦損傷后，含Kunitz 型蛋白酶抑制劑（Kunitz-type protease inhibitor，KPI）結(jié)構(gòu)域的APP751和APP770含量在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中充分增加[10]。雖然APP、APLP1、APLP2在氨基端和羧基端的序列結(jié)構(gòu)很相似，但Aβ序列只存在于APP中，而不存在于APLPs中。因此，相似的結(jié)構(gòu)使APLPs成為研究APP時(shí)最常用的對(duì)照蛋白[9-10]。

圖1 淀粉樣前體蛋白（APP）主要3 種亞型[10]

APP的1～8號(hào)氨基酸是信號(hào)肽（signal peptide，SP）序列，可以在編碼APP的基因翻譯后，將APP蛋白導(dǎo)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，APP進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)后會(huì)產(chǎn)生蛋白折疊、磷酸化和糖基化等，同時(shí)也是其進(jìn)入細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的關(guān)鍵步驟。缺失SP后，盡管APP可以在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，但是其向細(xì)胞外的分泌會(huì)受到影響[11]。

E1區(qū)域（氨基酸序列：28～190）包括一個(gè)肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域（heparin-binding domain，HBD1），又名類生長(zhǎng)因子結(jié)構(gòu)域（growth factor-like domain，GFLD）和一個(gè)銅結(jié)合結(jié)構(gòu)域（copper-binding domain，CuBD）[9]。HBD1結(jié)構(gòu)域包括反向平行β折疊片、α螺旋和2條短的β折疊片，并由3對(duì)二硫鍵交錯(cuò)連接[10]。CuBD結(jié)構(gòu)域是由3條反平行β折疊片、α螺旋和另外3對(duì)二硫鍵連接組成。這2個(gè)結(jié)構(gòu)域之間由連接序列（Gly120-Leu132）連接，它雖然沒(méi)有二級(jí)結(jié)構(gòu)，卻能像繩子一樣連接著這2個(gè)結(jié)構(gòu)域[12]。

E1和E2區(qū)域之間是一個(gè)高度酸性的區(qū)域（acidic domain，AcD），在體外很容易被降解，其中大部分氨基酸為Asp和Glu，使它難以形成有序折疊的結(jié)構(gòu)，只能在E1和E2之間起連接作用[13]。在APP751中，酸性區(qū)域與E2區(qū)域之間存在一個(gè)KPI結(jié)構(gòu)域；在APP770中，酸性區(qū)域與E2區(qū)域之間存在KPI和Ox-2抗原結(jié)構(gòu)域[10]。KPI結(jié)構(gòu)域是56個(gè)氨基酸組成的Kunitz型蛋白酶抑制劑。它由單一第7號(hào)外顯子編碼，而且僅存在于非神經(jīng)元的APP種類中。KPI結(jié)構(gòu)域可以折疊成獨(dú)立單元，擁有KPI結(jié)構(gòu)域的APP是低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（low-density lipoprotein receptor-related protein，LRP）的配體，它可以與其相互作用而被內(nèi)吞。在APP770中，KPI結(jié)構(gòu)域鄰近的一小段是Ox-2抗原結(jié)構(gòu)域，由19個(gè)氨基酸組成，它與其他蛋白質(zhì)沒(méi)有顯著的同源性[13]。

E2區(qū)域又稱為APP中心結(jié)構(gòu)域（central APP domain，CAPPD），是能夠獨(dú)立折疊的區(qū)域，由6個(gè)α螺旋形成2個(gè)超螺旋結(jié)構(gòu)，是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的蛋白質(zhì)超二級(jí)結(jié)構(gòu)[13]。包含一個(gè)促胸腺生成素序列（RERMS）和一個(gè)高親和力的肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域（HBD2）[10，13]。E2結(jié)構(gòu)域中的RERMS具有生長(zhǎng)因子的作用。與HBD1相比，HBD2具有更長(zhǎng)的形狀，似乎更有利于緊密結(jié)合肝素[13]。

C端區(qū)域包括跨膜結(jié)構(gòu)域（transmembrane domain，TMD）和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（APP intracellular domain，AICD）[10]。TMD螺旋高度彎曲，彎曲頂點(diǎn)近Gly708-709，約在脂質(zhì)體中心位置處，Gly708賦予TMD高度柔韌性，使其能很好適應(yīng)γ分泌酶加工方式。AICD是APP被γ分泌酶切割釋放的胞內(nèi)片段，共49～50個(gè)氨基酸。AICD釋放到胞質(zhì)中可能發(fā)揮細(xì)胞核信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能[13]。

2 APP代謝過(guò)程

APP的代謝由α分泌酶、β分泌酶和γ分泌酶這3種水解酶介導(dǎo)。α分泌酶或β分泌酶在胞外結(jié)構(gòu)域?qū)PP進(jìn)行切割，釋放出APP外結(jié)構(gòu)域分泌的片段，這些片段可以被共同稱為APPs（也稱為sAPP片段），也可以分別稱為sAPPα（soluble APP alpha protein）和sAPPβ（soluble APP beta protein）。這2個(gè)片段至少占大腦中APP的50%。β和γ分泌酶依次切割A(yù)PP，并釋放出具有神經(jīng)毒性的Aβ。相反，α分泌酶在Aβ之間進(jìn)行切割，阻止其產(chǎn)生。以是否會(huì)產(chǎn)生Aβ作為條件進(jìn)行劃分，產(chǎn)生了2種經(jīng)典途徑，分別稱為非淀粉樣肽源途徑（圖2a）和淀粉樣肽源途徑（圖2b）[10]。

圖2 2 種經(jīng)典肽源途徑

非淀粉樣肽源途徑：α分泌酶在APP胞外結(jié)構(gòu)域K687和L688之間進(jìn)行切割，水解產(chǎn)生氨基端可溶性的片段sAPPα和羧基端的C83，其中sAPPα對(duì)大腦具有保護(hù)作用；γ分泌酶繼續(xù)切割C83，水解產(chǎn)生氨基端的P3和羧基端的AICD[12]。淀粉樣肽源途徑：β分泌酶在APP胞外結(jié)構(gòu)域M671和D672之間進(jìn)行特異性切割，水解產(chǎn)生氨基端的sAPPβ和羧基端的C99；γ分泌酶繼續(xù)在V722和I712或A713和T714之間切割C99，水解產(chǎn)生氨基端的Aβ和羧基端的AICD，Aβ分泌到細(xì)胞外[14]。

3 APP代謝產(chǎn)物

3.1 非淀粉樣肽源途徑代謝產(chǎn)物

在α和γ分泌酶依次水解下，會(huì)產(chǎn)生sAPPα和P3肽。sAPPα包含E1區(qū)域、E2區(qū)域和一小部分C端區(qū)域。在sAPPα的4個(gè)肝素結(jié)合位點(diǎn)（heparin-binding sites，HBS）（96-110；131-166；316-346；382-447）中，96-110區(qū)域參與了神經(jīng)突生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)。在包含RERMS序列的氨基酸殘基319-335也參與了軸突的生長(zhǎng)。并且sAPPα氨基酸殘基18-350的結(jié)構(gòu)與富含半胱氨酸的生長(zhǎng)因子相似，這表明sAPPα在體內(nèi)起著生長(zhǎng)因子的作用[15]。在神經(jīng)細(xì)胞方面，sAPPα能刺激胚胎腦神經(jīng)干細(xì)胞的增殖。與Aβ對(duì)神經(jīng)元的有害作用相反，sAPPα具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)或突觸可塑性增強(qiáng)特征[16]。P3是α分泌酶在Aβ上切割產(chǎn)生的一種非致病性的較短形式的Aβ，包括Aβ17-40片段或Aβ17-42片段，具有營(yíng)養(yǎng)功能[17]。

3.2 淀粉樣肽源途徑代謝產(chǎn)物

sAPPβ在β分泌酶水解后釋放，包含促進(jìn)神經(jīng)突起生長(zhǎng)所需的結(jié)構(gòu)域，除了最后16個(gè)C末端氨基酸外，與sAPPα具有相同的序列。與sAPPα相比，sAPPβ不參與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）。這表明，sAPPα蛋白的最后16個(gè)C末端氨基酸參與了神經(jīng)保護(hù)和LTP。有研究證明，sAPPβ比sAPPα更有效地誘導(dǎo)人類胚胎干細(xì)胞神經(jīng)的快速分化。sAPPβ對(duì)軸突延長(zhǎng)和神經(jīng)分化的影響表明，該蛋白本身不具有有害性。與sAPPα一樣，sAPPβ以同樣的效應(yīng)刺激小膠質(zhì)細(xì)胞，這種效應(yīng)與氨基酸殘基444上游的N端結(jié)構(gòu)域有關(guān)，是2種sAPPs共同的[15]。

Aβ是由APP經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶的順次切割產(chǎn)生，含39 ～43個(gè)氨基酸殘基。主要有Aβ40和Aβ42兩種肽，后者毒性最強(qiáng)[18]。

4 以代謝產(chǎn)物Aβ為靶點(diǎn)的治療

淀粉樣級(jí)聯(lián)假說(shuō)認(rèn)為，Aβ寡聚可以產(chǎn)生毒性，最終導(dǎo)致神經(jīng)組織受損，繼而發(fā)生疾病。因此，抑制Aβ寡聚物形成，或促進(jìn)Aβ寡聚物解聚，是目前很多公司開(kāi)發(fā)AD治療藥物的主要策略。

4.1 抗Aβ主動(dòng)免疫療法

主動(dòng)免疫是指將外源性Aβ作為抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗體，抗體再與內(nèi)源性Aβ結(jié)合形成抗原抗體復(fù)合物，最終被吞噬細(xì)胞清除[19]。

Elan公司生產(chǎn)的AN-1792疫苗顯著減少了AD患者大腦中Aβ的沉積，但其誘導(dǎo)了T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致約6%的治療患者發(fā)展為腦膜炎。目前，該項(xiàng)目已經(jīng)終止[20]。

CAD106也是一種主動(dòng)免疫疫苗，是由來(lái)自Aβ氨基端的Aβ1-6片段的多個(gè)拷貝組成，并與佐劑載體（Qβ病毒樣顆粒）結(jié)合。CAD106產(chǎn)生的抗體可以與Aβ單體和寡聚物反應(yīng)，阻斷細(xì)胞培養(yǎng)中的Aβ毒性。其目的是避免激活炎癥性T細(xì)胞，同時(shí)引發(fā)強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)。在2個(gè)APP轉(zhuǎn)基因小鼠系中，CAD106在沒(méi)有增加微出血或炎癥反應(yīng)的情況下減少了腦Aβ的積累[21]。目前，CAD106正在一項(xiàng)為期5年的雙盲安慰劑對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期研究（S1代）中進(jìn)行預(yù)防性研究，該研究招募1 340名認(rèn)知健康的純合APOE*ε4攜帶者。該試驗(yàn)將測(cè)量MCI或AD癡呆延遲診斷的能力以及評(píng)估AD預(yù)防倡議綜合認(rèn)知（the Alzheimer's Prevention Initiative Composite Cognitive，APCC）測(cè)試分?jǐn)?shù)的變化。這項(xiàng)研究預(yù)計(jì)將于2024年5月完成[22]。

4.2 抗Aβ被動(dòng)免疫療法

被動(dòng)免疫是指將單克隆或多克隆人源化抗Aβ抗體注入體內(nèi)，與內(nèi)源性Aβ結(jié)合，直接誘導(dǎo)Aβ寡聚體分解或被吞噬細(xì)胞清除。目前正在開(kāi)發(fā)5種抗體用于早期AD患者、FAD臨床前階段的患者和有AD高風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)癥狀患者[19]。

Solanezumab是一種人源化IgG1單克隆抗體，靶向Aβ（Aβ13-28）的中心區(qū)域。識(shí)別可溶性單體Aβ，也可以與Aβ斑塊結(jié)合。Solanezumab通過(guò)結(jié)合血液和大腦中的可溶性Aβ蛋白，促使Aβ蛋白在形成不可溶性的寡聚體和淀粉樣斑之前被清除[19]。目前，該疫苗在1 150名無(wú)癥狀或輕度癥狀的老年人身上進(jìn)行一項(xiàng)為期3年的雙盲安慰劑對(duì)照研究，觀察認(rèn)知綜合量表（the Alzheimer's Disease Cooperative Study–Preclinical Alzheimer Cognitive Composite，ADCS-PACC）上的表現(xiàn)，預(yù)計(jì)將于2022年完成[23]。此外Solanezumab、Gantenerumab和β分泌酶抑制劑Atabecestat共同參與438名無(wú)癥狀或輕度癥狀的APP、PSEN1或PSEN2常染色體顯性突變攜帶者中進(jìn)行的DIAN-TU試驗(yàn)，以測(cè)試它們?cè)谧柚够蜓泳徴J(rèn)知缺陷方面的作用，該研究將于2023年完成[19]。

Gantenerumab是一種與Aβ的氨基末端和中心區(qū)域結(jié)合的全人重組單克隆IgG1抗體。對(duì)Aβ寡聚物和Aβ纖維的親和力高，對(duì)單體Aβ的親和力較低[24]。此藥物雖未能穿過(guò)血腦屏障，但在較高劑量下具有可接受的安全性。除了參與上述Solanezumab、Atabecestat共同進(jìn)行的DIAN-TU研究。還對(duì)早期AD和腦Aβ沉積的患者，采用未公開(kāi)的高劑量，進(jìn)行2年雙盲安慰劑對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)（GRADUATE 1 and GRADUATE 2），預(yù)計(jì)2023年完成[19]。

Crenezumab是一種人源化抗Aβ單克隆IgG4抗體，對(duì)Aβ聚集的五聚低聚物和16 mer纖維組合特別具有親和力，也能阻止Aβ聚集，并促進(jìn)其分解[25]。目前針對(duì)813例前驅(qū)至輕度AD并有腦淀粉樣病變的患者進(jìn)行為期100周、雙盲、安慰劑對(duì)照的第Ⅲ階段研究（CREAD），本研究的主要目的是觀察2年內(nèi)CDR-SB評(píng)分的變化，預(yù)計(jì)在2020年9月完成。另一項(xiàng)對(duì)750名前驅(qū)至輕度AD（CREAD2）患者進(jìn)行相同劑量的雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究也在進(jìn)行，該試驗(yàn)將于2021年11月完成。此外，Crenezumab正在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究（API-ADAD）中對(duì)252名常染色體顯性遺傳PSEN1中Glu280Ala突變的前癥狀攜帶者進(jìn)行預(yù)防性治療，該試驗(yàn)應(yīng)于2022年3月完成[19]。

Aducanumab是一種重組人IgG1抗體，識(shí)別Aβ序列的氨基末端殘基3-7，與可溶性Aβ聚集體和不溶性纖維結(jié)合，在高劑量下，可與可溶性Aβ單體結(jié)合[26]。2項(xiàng)為期18個(gè)月、雙盲、安慰劑對(duì)照的第Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ENGAGE和EMERGE）目前分別招收1 350名前驅(qū)性AD和陽(yáng)性淀粉樣PET掃描患者，按1：1：1的比例隨機(jī)分配，接受低劑量Aducanumab、高劑量Aducanumab或安慰劑治療18個(gè)月，并有可能接受24個(gè)月的長(zhǎng)期延長(zhǎng)治療。主要觀察CDR-SB評(píng)分從基線到第78周的變化，預(yù)計(jì)研究將于2022年12月完成[19]。

4.3 β分泌酶抑制劑

β分泌酶有很多種類，其中與Aβ生成密切相關(guān)的是天冬氨酸蛋白酶1（β-secretase 1，BACE1），BACE1介導(dǎo)的APP裂解是Aβ產(chǎn)生的第一步。許多研究表明，抑制蛋白酶BACE1的表達(dá)，可以有效減少腦內(nèi)Aβ的生成或降低體內(nèi)Aβ水平。但目前很少有BACE抑制劑處于第Ⅲ期臨床開(kāi)發(fā)，因?yàn)槠渲杏行?duì)人類有毒性而被拋棄[19]。

Verubecestat是一種口服BACE1抑制劑，對(duì)BACE1具有納米親合性，但對(duì)BACE2不具有納米親合性[27]。EPOCH試驗(yàn)對(duì)1 958例輕中度AD患者進(jìn)行了為期78周的雙盲安慰劑對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期研究，評(píng)估了每天12、40 mg和60 mg Verubecestat的安全性和有效性。但是沒(méi)有預(yù)先篩選存在腦淀粉樣蛋白的患者，這項(xiàng)研究在預(yù)定完成前5個(gè)月因無(wú)效而終止[28]。在另一項(xiàng)為期104周的雙盲安慰劑對(duì)照研究（APECS）中，對(duì)1 500名患有前驅(qū)性AD或輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）的患者分別進(jìn)行了每天12 mg和40 mg劑量的Verubecestat測(cè)試，這些患者的PET掃描呈陽(yáng)性。由于不利的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，該試驗(yàn)提前終止。可以表明用Verubecestat治療后的患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知惡化[19]。

Lanabecestat是一種口服的長(zhǎng)效BACE1抑制劑，在I期和Ⅱa階段的研究中，Lanabecestat對(duì)腦脊液Aβ1-42產(chǎn)生長(zhǎng)期和劑量依賴性的抑制作用[19]。一項(xiàng)為期2年、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ/Ⅲ期研究（AMARANTH）評(píng)估了2 202名輕度AD或MCI患者，但由于這項(xiàng)研究在完成后不能達(dá)到其主要終點(diǎn)，所以以無(wú)效告終[29]。

Elenbecestat是一種BACE1抑制劑，已被證明能降低大鼠、豚鼠和非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物大腦和腦脊液中的Aβ濃度。目前2項(xiàng)24個(gè)月、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究（MISSION AD1和MISSION AD2）正在進(jìn)行中。這2項(xiàng)研究都招募了1 330名有腦淀粉樣病變的MCI或輕度AD患者，每天接受50 mg Elenbeestat或安慰劑，主要結(jié)果是CDR-SB評(píng)分。預(yù)計(jì)結(jié)果將于2021年3月公布[19]。

Atabecestat是一種非選擇性口服BACE1抑制劑，劑量依賴性地降低大鼠和猴的腦脊液Aβ水平[19]。在對(duì)健康志愿者使用單次和多次遞增Atabecestat劑量的2個(gè)I期研究中，觀察到腦脊液Aβ1–40水平的劑量依賴性降低[30]。Atabecestat也在前述的DIAN-TU研究中進(jìn)行了評(píng)估，目前尚不清楚該藥物是否已從該研究中撤出[19]。

CNP520是一種口服、長(zhǎng)效、選擇性的BACE1抑制劑，具有良好的腦滲透性，可使大鼠腦內(nèi)Aβ水平降低80%以上[19]。一項(xiàng)為期13周、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期研究（S1代）評(píng)估了125名健康老年人服用不同劑量的CNP520與安慰劑的情況，研究將測(cè)試CNP520延遲診斷MCI的能力，并提高APCC測(cè)試分?jǐn)?shù)。預(yù)計(jì)結(jié)果將在2024年9月公布。還有一項(xiàng)類似的5年、雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅱ/Ⅲ期研究（S2代），招募2 000名60 ～75歲認(rèn)知健康、純合子或雜合子APOE*ε4攜帶者，主要結(jié)果是MCI的診斷和APCC測(cè)試分?jǐn)?shù)。該研究應(yīng)于2024年8月完成[31]。

綜上所述，β淀粉樣假說(shuō)是AD中重要的假說(shuō)之一，近年來(lái)以Aβ為藥物靶點(diǎn)治療AD的研究取得了較大進(jìn)展，很多有潛力的藥物已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。然而目前還沒(méi)有臨床試驗(yàn)?zāi)茏C明抗Aβ療法的有效性，所以應(yīng)該根據(jù)試驗(yàn)失敗的原因如藥物的安全性、血腦屏障通透性和患者的耐受性等方面去尋找相應(yīng)的解決辦法，更好地發(fā)揮人工抑制劑對(duì)毒性Aβ的抑制效果，為今后AD藥物的研發(fā)提供參考和思路。而且AD是一種多因素參與的疾病，隨著對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的深入研究和各種藥物的不斷完善，相信可以找到未來(lái)防治AD的有效模式和藥物，為AD患者帶來(lái)希望。