基于ASPECT評分的發病6～24 h急性顱內大血管閉塞血管內治療研究

王曙光,樊 宇，姜長春

(1.包頭醫學院中心臨床醫學院，內蒙古包頭 014040；2.包頭市中心醫院神經內科)

目前針對急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)的急性期最有效的治療是新版指南推薦發病4.5 h內的溶栓治療及6 h內的取栓治療[1]。臨床工作中，很大一部分患者在就診時已超出指南推薦6 h機械取栓時間，根據指南推薦不適合溶栓治療[2]。如果這些患者通過有效地檢查推斷明確梗死病灶范圍，判斷側支循環情況，有可能通過血管開通治療改善患者預后。發病時間在6～24 h的患者需要符合DAWN[3]或DEFUSE-3[4]研究標準進行血管內治療(Endovascular Therapy，EVT)，而這兩項研究入選標準的核心是通過RAPID軟件計算的CT灌注成像(Computed Tomography Perfusion,CTP)或磁共振彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)存在較小的梗死核心及較大半暗帶，但是RAPID軟件價格昂貴，國內配備的醫院較少，限制了這部分患者的治療決策；現有的研究得出Alberta 卒中項目早期 CT 評分(Alberta Early Stroke Program CT Score, ASPECTS)[5-9]能較好的評估AIS梗死核心，結合患者的臨床癥狀，如存在較小的梗死核心及較重的臨床癥狀，提示可能存在缺血半暗帶，可能從EVT中獲益。

本研究通過基于非對比頭顱非增強計算機斷層掃描(Noncontrast Computed Tomography，NCCT)、CTA源圖像(Computed Tomography Angiography-Source Image,CTA-Si)、DWI圖像確定的ASPECT評分的簡易程序，確定發病6～24 h顱內大血管閉塞的AIS患者進行EVT是否具有安全性及有效性，探索出一種適合在沒有定量評估缺血半暗帶的情況下，能夠快速且有效篩選患者的方法。報告如下。

1 對象與方法

1.1對象 本研究納入2012年1月至2020年10月入住包頭市中心醫院神經內科臨床診斷為AIS(發病24 h內)并行EVT的患者。凡符合入選標準、不違反排除標準的病人均符合研究要求。(1)臨床入選標準：①臨床確診AIS；②既往無明顯功能障礙(mRS≤1)；③年齡≥18歲；④發病24 h內；⑤入選時美國國立衛生研究院卒中量表評分(National Institutes of Health Stroke Scale ，NIHSS)≥6分；⑥預期生存時間≥0.5年；⑦患者或患者授權委托人同意本研究的信息采集，并且已完善相關知情同意書。(2)影像入選標準：①經CT 血管成像(CT angiography ,CTA)或磁共振血管成像(Magnetic Reson- ance Angiography,MRA)證實，病變所在部位為顱內大血管閉塞導致AIS，包括頸內動脈、大腦中動脈M1段或M2段；②ASPECT評分≥6分。(3)臨床排除標準：①未能控制的高血壓(間隔至少10 min的三次重復測量確認的收縮壓>185 mm Hg 或舒張壓≥110 mmHg)；②基線血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L；③AIS發病時伴發癲癇；④患者發病前有神經系統疾病或精神障礙疾病而影響病情評估；⑤存在可疑的細菌性心內膜炎或膿毒性栓子；⑥90 d內有過重大出血的相關疾?。虎呓?周內有消化或泌尿系統出血；⑧使用抗凝劑，INR>1.7；⑨確診懷孕或育齡期的女性患者；⑩腎功能不全(Cr> 2.0 mg/dL (177 μmol/L) 或GFR<30 mL/min×1.73m2)；DSA檢查禁忌，嚴重造影劑過敏或碘造影劑絕對禁忌。(4)影像排除標準：①CT或MRI提示顱內出血(微出血的患者可以入組)；②CTA/MRA提示頸內動脈夾層；③基于病史和CTA/MRA提示血管炎；④基于病史和CTA/MRA提示主動脈夾層。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 依據患者的病史記錄收集EVT前后的臨床資料。包括患者的基線臨床資料(年齡、性別、吸煙情況、腦血管病危險因素、基線NIHSS評分)，影像學資料(基線ASPECT評分)，圍手術期和治療相關信息(麻醉情況、閉塞部位、側枝狀態、補救措施、改良腦梗死溶栓治療分級(modified Thrombolysis In Cerebral Infarction Score，mTICI)、機械取栓次數、手術相關并發癥以及發病到股動脈穿刺時間段、股動脈穿刺到再通時間段等)均被錄入到數據庫中。由受過專業培訓的神經內科醫師記錄基線NIHSS評分。在基線和EVT后24 h內復查頭部CT。術后7 d、90 d隨訪及評分：進行改良Rankin量表評分(modified Rankin Scale，mRS)。

1.2.2影像學評估 EVT前后所有神經影像學數據資料均由3位不知道臨床信息且經驗豐富(其中1名具有超過10年的經驗，另一名具有5年經驗)的神經內科醫師進行評估。所有患者行EVT之前的最后一次神經影像學數據資料行ASPECT評分。前循環ASPECT評分方法：在神經影像學數據資料上選取MCA供血區2個層面的10個區域，每個區域為1分，包括皮質下核團層面4個區域(尾狀核C、豆狀核L、內囊IC、島葉I)和皮質層面6個區域(M1-M6)。后循環pc-ASPECT評分：左右丘腦和小腦以及大腦后動脈供血區域分別為1分，中腦或橋腦任何區域為2分，每累及1個區域扣除相應分數，滿分10分 。

1.2.3臨床結果評估 術后90 d的主要療效結果指標是功能獨立性。功能獨立被定義為mRS為0-2分。mRS評分由經過專門訓練的隨訪者使用標準化的面談方式或通過電話對臨床結果進行盲法評估。安全性結局為癥狀性顱內出血(symptomatic Intracranial Hemorrhage, sICH)。

1.2.4統計學分析 按照發病到股動脈穿刺時間分組：6 h組和6～24 h組。比較這兩組患者行EVT后90 d的預后效果，在6～24 h組再按照mRS評分結果分析與預后相關因素。兩組間的基線資料比較首先采用單變量分析，符合正態分布的計量資料比較采用兩個獨立樣本的t檢驗，不符合采用兩個獨立樣本的Mann-Whitney U 檢驗;計數資料比較采用 Pearson卡方檢驗或Fisher’s精確概率法。將單因素分析的混雜因子與相關的基線變量(P<0.05)全部納入到 Logistic 回歸方程中，計算與預后相關因素的優勢比(OR)和95 %可信區間(CIs)，以P<0.05為差異具有統計學意義。所有的數據使用SPSS 26.0軟件進行統計分析。

2 結果

2012年1月至2020年10月之間，包頭市中心醫院神經內科臨床診斷為顱內大血管閉塞的AIS并行EVT患者共409人，剔除數據丟失7例、發病時間超過24 h行EVT 33例，共369例納入本研究。見圖1。

圖1 患者篩選情況

2.1入組對象的基線資料及臨床資料的比較 所有入組患者中先分組為發病6 h組及發病6～24 h組。發病6 h組有166人，發病6～24 h組的病人有203人。6～24 h組患者年齡較6 h組年輕(60歲 vs 64歲，P=0.009)，6～24 h組男性患者比例低于6 h組(71.4 % vs 60.2 %，P=0.024)，6～24 h組患者發病前有更多患者合并有高脂血癥(6.0 % vs 1.8 %，P=0.038)，發病6 h組更多的合并有冠心病(17.7 % vs 28.9 %，P=0.011)及心房顫動(16.7 % vs 29.5 %，P=0.003)，6～24 h組患者為進展性卒中的比例較高(26.6 % vs 14.5 %，P=0.004)，6～24 h組患者存在顱內動脈粥樣硬化(Intracranial Atherosclerosis，ICAS)的比例較6 h組高(68.5 % vs 34.9 %，P=0.000)。6～24 h組患者的基線NIHSS 評分中位數為13 (IQR，9-16)，ASITNSIR分級中位數為0(IQR，1-2)，ASPECT評分中位數為7(IQR，6-8)，術后即刻NIHSS評分中位數為11 (IQR，7-15)，術后24 h NIHSS評分中位數為10(IQR，6-15)。6 h組患者的基線NIHSS 評分中位數為13 (IQR，10-15.25)，ASITNSIR分級中位數為0(IQR，1-2)，ASPECT評分中位數為8(IQR，6-9)，術后即刻NIHSS評分中位數為11 (IQR，7-14)，術后24 h NIHSS評分中位數為10.5(IQR，5-14)，余基線資料的組間差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 6 h與6～24 h組基線信息比較

2.2入組對象的手術信息的比較 發病6～24 h組的血管再通率(mTICI 2b-3級)92.1 %，sICH比例為8.4 %，機械取栓次數中位數為2 (IQR,1-2)，股動脈穿刺到再通時間中位數為81min (IQR,62-124) 。發病6 h組的血管再通率(mTICI 2b-3級)89.2 %，機械取栓次數中位數為1.5 (IQR,1-2.25)，股動脈穿刺到再通時間中位數為88 min (IQR,60-128.5)，sICH比例為13.3 % 。6～24 h組補救治療比例高于6 h(47.3 % vs 26.1 %，P=0.002)，其中補救支架置入比例(26.6 % vs 15.7 %，P=0.011)、球囊擴張比例均高于6 h組(38.4 % vs 24.7 %，P=0.005)。兩組間麻醉信息、使用替羅非班及手術操作相關并發癥差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 6 h與6～24 h組手術信息比較

2.3入組對象的預后的比較 發病6～24 h組與6 h組的主要臨床結局(90 d的mRS 評分)在校正潛在性混雜因素后進行統計分析。兩組單因素分析比較時沒有差別。多因素分析模型1在校正了年齡、性別、NIHSS評分、ASPECT評分后比較兩組之間的90 d功能獨立(OR=0.696，95 % CI為0.439～1.104；P=0.124)及良好預后(OR=0.750，95 % CI為0.453～1.241；P=0.264)沒有差別。多因素分析模型2在校正了單因素年齡、性別、NIHSS評分、ASPECT評分、高脂血癥、心房顫動、冠心病、進展性卒中、病變部位、存在ICAS、補救支架置入、球囊擴張后比較兩組之間的90 d功能獨立(OR為0.579，95 %CI為0.300～1.116；P=0.103)及良好預后(OR=0.965，95 % CI為0.482～1.932；P=0.920)沒有差別。見表3、表4。

表3 6 h與6～24 h組90 d臨床結局單因素比較

表4 6 h與6～24 h組90 d臨床結局多因素分析比較

2.4兩組患者90 d時mRS評分的分布 總體而言，有51.1 %患者達到了良好預后的結果(mRS 0～2)，有48.9 %的患者預后不良(mRS 3～6)。在6 h內的166例患者中有89例(53.6 %)達到了良好預后效果，而在6～24 h的203例患者中有100例(49 %)達到了良好預后效果。但這兩組之間的結果沒有統計學差異(P>0.05)。本研究中總體死亡率為14.0 %(52/369)。見圖2。

圖2 全部入組患者90 d時mRS評分

2.56～24 h組的多因素 Logistic 回歸分析 評估6～24 h組中患者的臨床預后相關因素進行Logistic 回歸分析，可發現低齡、吸煙史、低基線NIHSS評分、高ASPECT評分、較少機械取栓次數與術后90 d的良好預后結果相關(P<0.05)，患者的功能獨立的發生率明顯增加。見表5。

表5 發病6～24 h患者功能獨立預后的多因素分析

3 討論

2015年的5項對AIS大血管閉塞EVT的研究[10-14]取得陽性結果，開啟了EVT新征程，隨即美國及我國的指南均高級別推薦了發病6 h內AIS顱內大血管閉塞行EVT。五大研究的薈萃分析[15]結果顯示，EVT的良好預后比率為46.0 %，(P<0.0001)，sICH比率為4.4 %(P=0.81)，死亡率為5.3 %(P=0.16)。在我們單中心研究的全部入組患者中，良好預后比率為51.1 %，sICH比率為10.6 %，死亡率為14.0 %，與五大研究良好預后相似，但sICH及死亡率稍高，可能與我們入選標準存在差別，我們的入選標準更接近真實世界情況。

在實際的臨床工作中，6 h內能夠到達醫院得到救治的患者畢竟只占很小的比例，超過6 h的患者是否適合EVT一直存在爭議。臨床實踐中發現這部分患者如果進行EVT，也是有一部分患者能夠獲益的。2018年發表的DAWN[3]和DEFUSE-3[4]研究通過定量的影像學篩選合適的EVT患者，將治療時間窗口延長到24 h以及16 h，進一步擴大了EVT的時間窗，使更多的患者從EVT中獲益。這兩項研究入選標準核心是通過RAPID軟件定量計算的CTP或DWI的梗死體積及半暗帯，如果核心梗死<70 mL，半暗帯≥15 mL，當存在缺血/梗死核心比≥1.8時適合EVT。

RAPID軟件在國內并沒有普及，且安裝使用費用較高，所以DAWN[3]及DUFUSE 3研究[4]的篩選標準不適合國內大多數醫院進行合適的患者篩選。我們中心從2012年開始探索EVT，通過ASPECT評分快速安全有效的篩選患者。ASPECT評分作為一種方便、快捷、廉價的半定量的量表，臨床上用于評估梗死核心[16]，它的操作性和實用性彌補了CTP等依賴專業技術人員來執行或需要圖像處理來解釋的短板，能夠代替耗時且復雜的處理軟件，是一種閉塞血管再通前預測腦組織梗死核心大小的一種敏感而特異的評測量表。2015年初發表的5項[10-14]EVT治療組優于單純藥物治療組結果的隨機試驗，除了MR CLEAN研究[10]外，其余4項研究[11-14]均對核心梗死有明確論述；一種應用NCCT/MRI DWI評估ASPECT評分的研究[17-18]，ASPECT評分≥6分證明有核心梗死。這說明 ASPECT評分在一定程度上可以反映出受損腦組織體積。一項基于五大研究的所有入組患者術前影像薈萃分析[15]顯示,前循環ASPECT評分≥6分患者行EVT能夠顯著獲益。之前的研究[19-21]已經報道治療前的pc-ASPECT評分是急性椎基底動脈閉塞患者功能獨立的預測因子。近期我國的一項研究[22]表明通過臨床-ASPECT評分不匹配指導AIS前循環主干閉塞8～14 h后同CTP相比較，經評估ASPECT評分后行EVT是安全且有效的。

AIS發病時間越短，腦組織壞死面積越小，ASPECT評分越高。ESCAPE研究[12]及SWIFT PRIME研究[13]的納入標準均為ASPECT評分≥6分。2019年AIS大血管閉塞性EVT中國專家共識(2019年修訂版)[1]推薦：對于ASPECT評分≥6分的急性前循環大血管閉塞性AIS患者EVT獲益明確，ASPECT評分<6分的患者是否獲益仍有待于進一步評價。Mourand等人[23]發現pc-ASPECT評分方面與良好的預后無關，造成這種差異的原因可能是不同的成像方法和(或)對癥狀出現時間不同的定義。

本研究中發現，根據我們的篩選標準，ASPECT評分≥6分的患者，在6～24 h行EVT能獲得與發病6 h患者相同的有效性，且沒有增加出血風險。6～24 h的患者NCCT已經能較清楚的顯示梗死核心，增加了ASPECT評分的準確性和評估者之間的一致性，半定量的評估梗死核心體積，快速決策治療，對篩選患者具有極大幫助，具有很好的推廣價值。

本研究得出ASPECT評分用于篩選發病6～24 h的顱內大血管閉塞的AIS患者行EVT同樣有效，為患者提供及時、安全、可行的治療。

本研究也存在不足之處。首先，這是一個單中心的研究，因此可能存在系統偏差；其次，本研究大多數的患者都來自內蒙古西部地區，我們的結果可能會受到民族及地域因素的影響，所以結果可能缺乏概括性，代表性不夠強。