基于機器學習的重癥監護病房膿毒癥患者早期死亡風險預測模型

齊 霜，徐浩然，胡 婕，毛 智，胡 新，周飛虎

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心 重癥醫學科，北京 100853

膿毒癥是由宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙，是重癥監護病房(intensive care unit，ICU)患者死亡的主要原因之一，死亡率高，短期死亡率為15%～30%，而膿毒癥休克患者可高達50%[1-4]。準確的膿毒癥患者死亡預測有助于臨床醫師判斷患者疾病狀態，提高治療效率，改善不良結局，延長患者生存時間。目前有多種臨床評分幫助臨床醫師判斷膿毒癥患者病情嚴重程度，預測不良事件的發生，如序貫性器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ，APACHEⅡ)、簡化急性生理學評分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ，SAPSⅡ)等。但這些評分的設定是針對整體危重癥患者，并不是某種特定疾病。Knaus等[5]表示，使用患者入院初始未曾接受干預治療的參數值計算得出的APACHE評分，對患者預后判斷更加可靠。然而，膿毒癥患者病情危重，要求早期采取積極有效的治療方式以改善結局，經替代治療后改善的生命體征或實驗室檢查結果，可能無法正確體現患者的實際病情。近年來，機器學習逐漸應用于醫學研究中，其可根據不同臨床需求及數據特征建立預測模型，與臨床常用評分相比，能更好地預測不良結局的發生[6-10]。本研究基于Sepsis-3的定義篩選出重癥監護醫療信息市場(Medical Information Mart for Intensive Care，MIMIC)Ⅲ數據庫中符合診斷的膿毒癥患者，納入與膿毒癥患者相關的生命體征、實驗室檢查、干預治療等數據，建立符合膿毒癥患者特點的ICU死亡風險預測模型。

資料和方法

1數據來源 從MIMICⅢ數據庫中篩選患者及其信息。其包含了2001?2012年貝斯以色列女執事醫療中心(Beth Israel Deaconess Medical Center)收治的38512名成年患者(年齡≥18歲)診療信息，包括人口統計學信息、生命體征、實驗室檢查、治療、診斷等數據，數據信息經過多次研究驗證，具有較高的質量。所有遵守數據庫使用要求者均可使用該數據庫(https://mimic.physionet.org)[11]。MIMICⅢ數據庫包含兩部分數據，分別來自于CareVue系統與MetaVision系統；CareVue系統中關于患者的液體入量及部分操作記錄不如MetaVision系統詳細全面[12-13]。在本研究中，使用了部分液體及操作治療信息，故只使用MetaVision系統中的數據。病例篩選流程見示意圖1。

圖1 病例篩選流程示意圖Fig.1 Flowchart of case screening process

2膿毒癥病例篩選標準 本研究采用2016年Sepsis-3標準篩選膿毒癥患者，即膿毒癥為懷疑感染及順序器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)增加≥2分[4,12,14]。該標準適用于基于數據庫的回顧性研究[15]。納入標準：膿毒癥患者，符合Sepsis-3標準。排除標準：1)年齡≤18歲；2) ICU住院時長＜24 h；3)無出入量記錄及數據記錄不全；4)二次(或多次)入院；5)心外科監護病房，采納同類研究的排除標準[12]。

3數據收集 參考臨床經驗、已發表文獻及MIMICⅢ數據庫數據記錄情況，我們收集了以下7類數據。1)患者人口統計學信息：性別、年齡、種族、入院方式、第一次進入ICU類型等；2)進入ICU后24 h內的生命體征：心率、平均動脈壓、呼吸頻率、氧和指數等(最大值、最小值、平均值)；3)進入ICU后24 h內的實驗室檢查結果：如肌酐、尿素氮、血紅蛋白、INR等(最大值、最小值、平均值)；4)進入ICU后24 h內的治療情況：如經靜脈補液量、尿量、是否進行機械通氣治療、腎替代治療、利尿藥物的使用等；因部分患者在入ICU24 h內使用一種以上的血管活性藥物，我們使用血管活性藥物評分(vasoactiveinotropic score，VIS)體現血管活性藥物使用情況；5)基礎疾病：如充血性心力衰竭、慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病等；6)結局：ICU住院死亡率；7)進入ICU后24 h內的各種評分：如SOFA、SAPSⅡ等。

4數據處 對所有變量進行篩選，缺失值超過40%的變量被排除在外。缺失值插補：FiO2的缺失值均使用21%進行插補，其余缺失值均使用中位數進行插補，其中，身高及體質量缺失值分別按性別不同使用中位數進行插補。

5模型開發 我們使用了極度梯度提升(extreme gradient boosting，XGBoost)模型(1.0.0)。XGBoost是當前主流的機器學習模型，是基于樹模型的提升算法，廣泛應用于疾病發生的預測及患者不良結局預測等臨床研究中，在多項研究中均證實XGBoost算法較其他機器學習模型的預測能力更強[16-17]。我們隨機抽選數據集中70%的病例作為訓練集，另30%病例作為驗證集。

6統計學分析 應用PostgreSQL數據庫系統提取數據。統計分析采用SPSS22.0，數據清洗、模型構建與性能評估則采用 Python(3.6.5)進行。所有連續變量以中位數(四分位數)表示，計數資料以例數(百分比)表示；連續變量單因素分析采用Mann WhitneyU檢驗，分類變量單因素分析使用Pearson χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。選擇受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線作為模型的評價指標。使用預測模型校準曲線判斷模型的臨床使用價值。

結 果

1基線特征 在MIMICⅢ數據庫中共篩選出4939例患者進入隊列研究，其中ICU住院期間內死亡551例，存活4388例(圖1)。在研究隊列中，相比存活組，死亡組年齡更高(72.90歲vs65.90歲，P＜0.001)，SOFA 評分(7分vs4分，P＜0.001)及SAPSⅡ評分(53分vs37分，P＜0.001)更高；死亡組患者合并癥比例更高，如充血性心力衰竭(28.68%vs24.20%，P=0.022)、慢性阻塞性肺疾病(17.79%vs13.13%，P=0.003)、腦卒中(15.61%vs9.41%，P＜0.001)、惡性腫瘤(27.04%vs22.38%,P=0.014)、肝病(13.61%vs10.80%，P=0.048)；同時，死亡組入ICU后24 h內經靜脈輸注液體量更多(3828mLvs2 823mL，P＜0.001)，排出尿量更少(987 mLvs1 630 mL，P＜0.001)，接受更多的治療措施，如機械通氣治療(74.95%vs46.54%，P＜0.001)、連續腎替代治療(8.17%vs3.49%，P＜0.001)，靜脈輸注氫化可的松(9.62%vs2.83%，P＜0.001)；死亡組在入ICU后24 h內輸注白蛋白(12.70%vs6.02%，P＜0.001)及血制品(28.31%vs21.44%，P＜0.001)比例更高。見表1。

表1 ICU存活組及死亡組膿毒癥患者基線特征比較Tab. 1 Comparison of baseline characteristics between the two groups in ICU

2XGBoost模型 膿毒癥患者ICU死亡風險的XGBoost預測模型的主要超參數設置如下：max_depth=10，樹的棵數n_estimators=1000，學習率learning_rate=0.1，正則化系數alpha=0、lambda=0。對特征的重要程度進行了排序(圖2)，排名前10位的分別是入ICU后24 h內血乳酸平均值、VIS、是否患有惡性腫瘤、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、陰離子間隙(anion gap，AG)、是否接受機械通氣治療、國際標準化比值(international normalized ratio，INR)、格拉斯哥昏迷指數(Glasgow coma scale，GCS)、重癥監護病房類型、入ICU后24 h內血乳酸最大值。

圖2 XGBoost模型中重要特征排名(前20名)Fig.2 Ranking of important features in the model (Top 20)

3模型預測性能評價 XGBoost模型預測膿毒癥患者ICU住院死亡風險率的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.848，敏感度0.841，特異性0.711，準確性0.726，F10.621(圖3)；模型性能較SAPSⅡ、SOFA、全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)評分、快速序貫器官功能衰竭評分(quick sequential organ failure assessment，qSOFA)等明顯提升(圖4)。模型的校準曲線顯示，XGBoost模型的擬合優度高于其他各項評分。當實際死亡率＜30%或為55%～80%時，XGBoost模型會高估膿毒癥患者死亡風險；其他情況下，該模型會低估膿毒癥患者死亡風險(圖5)。

圖3 XGBoost模型預測測試集患者死亡風險的混淆矩陣Fig.3 Confusion matrix of the model in predicting the risk of death in the test set

圖4 XGBoost模型與各臨床評分的ROC曲線Fig.4 ROC curves of XGBoost model and SAPSⅡ，SOFA，SIRS，qSOFA scores (AUC：area under the curve)

圖5 用于評估XGBoost模型及各評分擬合優度的校準曲線Fig.5 Calibration curves for assessing the goodness of fit for each score and XGBoost model

討 論

本研究建立了針對膿毒癥患者的XGBoost模型預測ICU住院死亡風險，該模型AUC 0.848，敏感度0.841，特異性0.711，準確性0.726，較臨床常用評分具有更好的性能。同時，研究進一步驗證了血管活性藥物的使用及血乳酸水平是預測膿毒癥患者死亡的顯著特征。

膿毒癥常繼發于嚴重創傷、感染、大手術等，其發病機制及臨床表現較復雜，發病率及死亡率較高?，F有的臨床評分，如APACHEⅡ、SAPSⅡ、SOFA、qSOFA、SIRS等廣泛應用于危重癥患者病情的危險程度評估及不良預后預測。但這些評分未能針對膿毒癥患者的特點，對于膿毒癥患者死亡率的預測效果較差(ROC曲線下面積數值較低)[18-19]。研究表明，在原有危重病評分的基礎上聯合疾病診斷、治療相關指標或聯合其他評分可提高對膿毒癥患者不良結局的預測效果[20-21]。模型的臨床價值在于其高敏感度和高準確性，可用于識別不良結局風險較高的患者。近年來，機器學習被不斷應用于臨床醫學中的疾病發生及不良結局的預測，如膿毒癥患者心臟驟停的預測[22]、膿毒癥的預測[23-24]、老年多器官功能不全患者早期死亡風險預測[25]、重癥監護患者再入院結局預測等[26]。機器學習模型的預測效果明顯優于危重病患者常用評分。

本研究開發的XGBoost模型發現，血乳酸水平及VIS位于模型重要特征排名的第1及第2位。Sepsis-3已表明，使用血管活性藥物及血乳酸水平＞2mmol/L提示膿毒癥休克的發生[4]。乳酸是膿毒癥休克患者死亡的獨立預測因子，患者死亡率可隨乳酸水平的增高而增高[27-29]。乳酸不僅預示高死亡風險，也可用于指導膿毒癥治療[30-31]。然而現有的評分中，幾乎均未納入該項指標。膿毒癥的臨床治療中，常使用血管活性藥物維持循環功能的穩定。在此次研究中我們采用了VIS。VIS最初被作為嬰兒體外循環術后發病率和死亡率的預測因子[32]。近年來也被用于成人患者及膿毒癥患者[33]。我們引入VIS以期能夠更加客觀地評價血管活性藥物對于膿毒癥患者預后的影響。同時，我們發現排名前10位的重要特征涉及凝血系統、呼吸系統、代謝系統、神經系統、肝等方面。這與膿毒癥的定義是一致的。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是基于MIMICⅢ數據庫進行的單中心研究，未進行外部數據庫的驗證，模型的性能需要前瞻性的研究進一步驗證。其次，XGBoost模型可解釋性不佳，雖然進行了特征重要性排序，但是無法評價這些特征與膿毒癥患者ICU住院死亡率的因果關系。最后，因為MIMICⅢ數據庫中可用數據類型的限制，一些與感染或膿毒癥相關的指標(如降鈣素原、白細胞介素-6等)無法納入模型中。之后，我們將進一步將現有模型與本地數據庫相結合，驗證模型性能；調整參數，提高模型性能，并使模型更好地適應本地數據庫。同時，延長研究時間窗，建立膿毒癥患者死亡風險預測模型。

綜上所述，我們使用患者的臨床數據建立了XGBoost模型用于預測膿毒癥患者的ICU住院死亡率，該模型的預測性能優于傳統的SOFA、SAPSⅡ、SIRS、qSOFA等評分。未來，經過本地數據庫的驗證及不斷的參數調整后，該模型可以更好地輔助臨床醫生進行臨床決策，調整治療方案，更好地分配醫療物資，減少不良結局的發生?？紤]到MIMIC數據庫中亞裔人群所占比例較低，我們將在后期的工作中納入本地患者數據，調整模型使其更符合亞裔人群的特點。