寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定對(duì)女性膀胱過(guò)度活動(dòng)癥患者尿流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)的影響

婁安鋒，王 焱，張國(guó)賢*，王慶偉

(1 新鄭市人民醫(yī)院泌尿外科，鄭州 451100；2 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，鄭州 450000)

膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(overactive bladder，OAB)是指尿急、尿頻和急迫性尿失禁等臨床癥狀構(gòu)成的癥候群，由多種因素刺激膀胱后引起，是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的功能障礙性疾病之一[1]。OAB的患病率高，且女性略高于男性。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示[2]，歐洲40歲以上婦女OAB患病率為16.6%，我國(guó)40歲以上婦女OAB患病率為11.3%，且隨著年齡的增長(zhǎng)，患病率會(huì)越來(lái)越高。目前臨床治療OAB多采用藥物治療、行為治療、手術(shù)治療等方式，其中以藥物治療應(yīng)用最為廣泛，常用藥為M膽堿受體阻滯劑，代表藥為酒石酸托特羅定。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，酒石酸托特羅定治療總有效率僅65%，且不良反應(yīng)較多[3]。寧泌泰膠囊是一種中成藥制劑，具有清熱解毒、利濕通淋的作用，在下尿路感染、慢性前列腺炎等方面表現(xiàn)出良好的治療效果[4]。本研究旨在探討寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定對(duì)女性O(shè)AB患者尿流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月～2020年10月于本院泌尿外科就診的120例女性O(shè)AB患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合OAB診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]者。② 女性。③ 年齡18～60歲者。④ 近2周內(nèi)未使用過(guò)OAB相關(guān)治療藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 泌尿系統(tǒng)感染、神經(jīng)源性膀胱、下尿路梗阻或其他疾病所導(dǎo)致的急迫性尿失禁者。② 合并重癥肌無(wú)力、潰瘍性結(jié)腸炎等需緊急救治者。③ 合并神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。④ 對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者。⑤ 膀胱殘余尿量超過(guò)50 ml者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2019NZ-153)，患者均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[5]中有關(guān)OAB的診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 尿急。② 尿頻(日間排尿超過(guò)7次，夜間排尿超過(guò)1次，每次尿量不足200 ml)。③ 伴急迫性尿失禁現(xiàn)象(與尿急相伴或尿急后立即出現(xiàn)尿失禁現(xiàn)象)。④ 病程超過(guò)6個(gè)月。

1.3 治療方法

對(duì)照組給予酒石酸托特羅定片(成都迪康藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000609，規(guī)格2 mg/片)治療，口服，1片/次，bid。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予寧泌泰膠囊(貴陽(yáng)新天藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20025442，規(guī)格0.38 g/粒)治療，口服，4粒/次，tid。兩組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1OABSS評(píng)分

于治療前和治療后，采用膀胱過(guò)度活動(dòng)癥評(píng)分(overactive bladder symptom score，OABSS)[6]測(cè)評(píng)尿頻、夜尿、尿急和急迫性尿失禁4個(gè)癥狀。白天排尿得分：排尿次數(shù)≤7次者計(jì)0分，>7次者計(jì)(排尿次數(shù)-7)分。夜尿得分：與夜尿次數(shù)相同。尿急和急迫性尿失禁得分均為：1次/周者計(jì)1分，2～6次/周者計(jì)2分，1次/天者計(jì)3分，2～4次/天者計(jì)4分，≥5次/天者計(jì)5分。分值越高，表示膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2尿流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

于治療前和治療后，采用NDIY11系列尿動(dòng)力學(xué)分析儀(廣州市普東醫(yī)療設(shè)備股份有限公司)檢查尿流動(dòng)力學(xué)，包括最大膀胱測(cè)壓容量(maximum cystometric capacity，MCC)、最大逼尿肌壓(maximum detrusor pressure，Pdet·max)、最大尿道閉合壓(maximum urethral closure pressure，MUCP)和最大尿流率(maximum flow rate，MFR)等指標(biāo)。

1.4.3尿液相關(guān)指標(biāo)

于治療前和治療后，取膀胱尿液20 ml，4 ℃條件下，3000 r/min離心10 min，取上清液，-80 ℃保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附法檢測(cè)NGF和BDNF水平，試劑盒購(gòu)自生工生物工程(上海)股份有限公司；并以每份尿液標(biāo)本中尿肌酐(urine creatinine，UCr)進(jìn)行含量校正，計(jì)算NGF/UCr和BDNF/UCr。

1.4.4安全性評(píng)價(jià)

記錄兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口干、頭暈、頭痛、便秘、排尿困難、視物模糊等。

1.4.5療效評(píng)價(jià)

癥狀積分參照OABSS，療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。治愈：療效指數(shù)>95%；顯效：70%<療效指數(shù)≤95%；有效：30%<療效指數(shù)≤70%；無(wú)效：療效指數(shù)≤30%[7]。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=60，n(%)

2.2 OABSS評(píng)分

治療前，兩組OABSS評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組OABSS評(píng)分低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組OABSS評(píng)分比較

2.3 尿流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組MCC、Pdet·max、MUCP、MFR比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組MCC、Pdet·max、MUCP、MFR均優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組尿流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.4 尿液相關(guān)指標(biāo)

治療前，兩組尿液NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療后，兩組NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組尿液相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 安全性評(píng)價(jià)

兩組口干、頭暈、頭痛、便秘、排尿困難、視物模糊發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=60，n(%)

3 討論

OAB是泌尿外科常見病，發(fā)病原因尚不明確，目前認(rèn)為可能與逼尿肌不穩(wěn)定、膀胱感覺(jué)過(guò)敏、尿道及盆底肌功能異常或其他原因(如精神行為異常、激素代謝失調(diào)等)有關(guān)[8]。膀胱逼尿肌收縮主要由M受體介導(dǎo)。托特羅定是M受體拮抗劑，對(duì)人體膀胱部位的M受體有高親和性和專一性，可緩解OAB所致的尿急、尿頻和尿失禁等癥狀，且不會(huì)影響人體其他類型受體或者細(xì)胞靶點(diǎn)[9]。故托特羅定成為臨床治療OAB的首選藥物，但因其阻斷了M受體，易出現(xiàn)口干、排尿無(wú)力、尿潴留等不良反應(yīng)[10]。

中醫(yī)認(rèn)為，OAB是因人體脾臟虛弱、膀胱失約所致，應(yīng)給予利濕通淋、清熱解毒的藥物治療[11]。寧泌泰膠囊的主要成分為四季紅、芙蓉葉、仙鶴草、大風(fēng)藤、白茅根、連翹、三棵針等。四季紅可解毒止痛、利尿通淋；芙蓉葉可清熱解毒、活血消腫；仙鶴草可消炎止痢、益氣強(qiáng)心；大風(fēng)藤可祛風(fēng)止痛、利水消腫；白茅根可涼血止血、清熱利尿；連翹可清熱解毒、消腫散結(jié)；三棵針可清熱燥濕、瀉火解毒。諸藥合用共奏清熱解毒、利濕通淋之效[12]。現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)[13]，寧泌泰膠囊有抑菌或殺菌作用，能消除局部炎癥反應(yīng)；松弛膀胱平滑肌，調(diào)節(jié)膀胱逼尿肌和括約肌功能，提升膀胱容量；降低尿道與膀胱頸口的平滑肌張力，減輕排尿費(fèi)力感，緩解膀胱刺激癥狀。本研究采用寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定治療女性O(shè)AB。結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，兩組OABSS評(píng)分低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。本研究結(jié)果一方面肯定了托特羅定對(duì)OAB的治療效果，另一方面也提示寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定可提高治療效果。

OAB患者尿動(dòng)力學(xué)上表現(xiàn)為逼尿肌過(guò)度活動(dòng)、膀胱感覺(jué)過(guò)敏、低順應(yīng)性膀胱和膀胱出口梗阻等，故尿動(dòng)力學(xué)檢查在OAB診斷和療效評(píng)估中有著重要作用[14]。本研究中，治療后兩組MCC、Pdet·max、MUCP、MFR均優(yōu)于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。提示寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定可改善患者逼尿肌功能，降低膀胱感覺(jué)過(guò)敏，從而緩解臨床癥狀。

NGF和BDNF均是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，NGF可由尿路上皮細(xì)胞和膀胱平滑肌細(xì)胞分泌，BDNF可由尿路上皮細(xì)胞分泌[15]。當(dāng)膀胱充盈時(shí)，膀胱上皮細(xì)胞和逼尿肌細(xì)胞受刺激可產(chǎn)生大量NGF和BDNF，兩者與相應(yīng)受體結(jié)合后，作用于膀胱感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，使其興奮，也可使尿路上皮及其下層的膀胱傳入神經(jīng)末梢C纖維興奮，引起逼尿肌過(guò)度收縮，從而出現(xiàn)尿急、尿頻甚至尿失禁等一系列癥狀[16]。本研究中，治療后兩組NGF、BDNF、NGF/UCr、BDNF/UCr均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。提示寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定可調(diào)節(jié)OAB患者尿液NGF和BDNF水平，緩解逼尿肌過(guò)度活動(dòng)，從而改善臨床癥狀。

在安全性評(píng)價(jià)方面，兩組口干、頭暈、頭痛、便秘、排尿困難、視物模糊發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。提示在安全性方面，寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定與單用托特羅定基本等效。從具體的數(shù)據(jù)來(lái)看，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。可能是因?yàn)楸狙芯考{入樣本數(shù)量有限，未得出陽(yáng)性結(jié)果，也可能是因?yàn)橹兴幍恼{(diào)理作用增加了患者對(duì)托特羅定的耐受力，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，寧泌泰膠囊聯(lián)合托特羅定治療女性O(shè)AB患者臨床療效較佳，可改善尿流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低NGF、BDNF水平，且安全性良好。