注射用六氟化硫微泡致過敏性休克文獻分析

馬換青，馬長興，孫 博，張二鋒，李淑芳*

(1 河南大學附屬鄭州市腫瘤醫院/鄭州市第三人民醫院藥學部，鄭州 450000；2 鄭州市婦幼保健院藥學部，鄭州 450000)

六氟化硫(sulfur hexafluoride，SF6)是一種惰性極好的高密度非有機氣體，用其制成的微泡作為微血管示蹤劑，在超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)診斷應用上占據了極其重要的地位。其中，聲諾維(SonoVue?，意大利Bracco公司)作為第二代超聲造影劑(ultrasound contrast agent，UCA)于2001年3月推出，2003年得到歐洲藥品管理局(EMA)的批準上市[1]，2014經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市[2]。SonoVue?凍干粉末輔料由二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚磷酯酰甘油鈉(DPPG-Na)、棕櫚酸、聚乙二醇4000組成[3]。將以上成分經過溶解、冷凍、干燥，生成的空心粉末以SF6氣體飽和后密封保存，在使用時加入0.9%氯化鈉注射液混合，即可得到可靜脈注射的SF6微泡超聲造影劑[4]。SonoVue?安全性好、不良反應少，進入機體被降解后，可很快通過呼吸系統排出體外。含有微泡的造影劑最早是通過外周靜脈注入抵達冠脈循環來評價心肌微循環，后經過臨床造影技術的不斷發展。心肌灌注聲學造影也逐漸進入臨床，由單純定性診斷進入定量診斷階段。聲學造影對腫瘤的檢出和定性診斷有著重要的意義：在手術中評估療效，如腫瘤消融治療后可通過超聲造影確認腫瘤是否完全滅活；在輸卵管造影中通過觀察造影劑走向，判斷輸卵管是否通暢；在介入造影中，膽管置管時可沿引流管注入造影劑觀察走向，判斷置管是否成功等。可見超聲造影在臨床診斷中的巨大價值，但臨床在關注超聲造影帶來重大意義的同時也應重視其罕見不良反應給患者帶來的危害[5]。目前，國內外暫無SF6微泡致過敏性休克的文獻病例總結，本研究通過對國內外SF6微泡上市后引起過敏性休克的病例報道進行收集分析，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“六氟化硫微泡”“超聲造影劑”“聲諾維”“過敏性休克”“sulfur hexafluoride microbubbles”“ultrasound contrast agent”“SonoVue?”“anaphylactic shock”為檢索詞，檢索2001年1月～2019年12月中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WANFANG Data)、維普數據庫(VIP)、PubMed、Springer、Elsevier數據庫關于SF6微泡SonoVue?致過敏性休克個案報道文獻，下載病例報告原文，認真閱讀并分析。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，提取患者性別、年齡、疾病診斷、過敏史、SonoVue?用藥劑量、不良反應發生時間、臨床表現、處置和轉歸情況等有效信息，采用Excel 2010及SPSS 24.0版軟件及文獻計量學的方法進行統計分析。

文獻納入標準：① 原始資料為國內外公開發表的文獻。② 文獻描述相關信息完整。③ 明確過敏性休克與SonoVue?相關，符合諾氏(Naranjo’s)藥物不良反應評估量表判斷標準[6]。

剔除標準：① 綜述性文獻。② 無法明確過敏性休克與SF6微泡相關性的文獻。③ 重復發表文獻。④ 病歷描述不清的文獻。

2 結果

2.1 基本情況

共篩選出個案報道11篇[1,7-16]。其中，納入病例13例(國內6例、國外7例)；男性8例，女性5例；患者年齡≥60歲4例，其中最小年齡34歲，最大年齡80歲。13例病例中，有高血壓病史2例[1,16]、糖尿病史1例[7]、心力衰竭史1例[16]、肝硬化病史3例[9,13-14]；4例過敏史不詳[8,10-11,16]，其余無過敏史；1例泵入[7]，1例用法不詳[10]，其余用法均為靜脈注射；2例用量不詳[10-11]，其余用量均符合SonoVue?說明書要求。2例有聯合用藥[16]，4例聯合用藥情況不詳[1,8,13,16]，其余無聯合用藥。見表1。

表1 SonoVue?致過敏性休克病例信息

(續表)

(續表)

2.2 過敏性休克發生時間及臨床表現

13例SonoVue?致過敏性休克病例中，11例為首次用藥引起[1,7-15]，過敏性休克發生均在用藥 5 min 內，發生時間短、發展迅速；3例過敏性休克為用藥 30 s 后出現[1,8,15]；4例具體發生時間不詳(描述為用藥過程中)[9,16]。臨床表現描述均較具體，因同一病例臨床表現多樣，故統計總例數大于13例，見表2。SF6致過敏性休克主要的臨床表現是循環系統、神經系統和呼吸系統損傷，占總例次的75.22%，其中血壓驟降最多見(11例)，占總例數的84.62%，其中有4例血壓降至0 mmHg[1,8,10,13]；其次為心動過緩9例、意識喪失9例、皮膚潮紅8例、呼吸困難7例等。

表2 累積器官/系統與主要臨床表現

(續表)

2.3 過敏性休克處置與轉歸

13例患者在出現過敏性休克癥狀后，給予吸氧、擴充血容量治療，同時通過腎上腺素升血壓，注射地塞米松、多巴胺、氯苯那敏等多種抗休克措施處理后，有6例痊愈、7例緩解，無死亡病例出現。

2.4 關聯性評價

依據諾氏藥物不良反應評估量表判斷標準[6]，對13例患者過敏性休克與SonoVue?的關系進行評分，判定為“肯定”的有3例[1,8,11]，“很可能”的有5例[7,9,13-15]，“可能”的有5例[10,12,16]。

3 討論

近年來，增強CEUS作為一個快速發展的技術，其應用范圍已遠遠超出了多普勒超聲技術。這項技術可以明顯提高分辨率并抑制來自靜止組織的信號，能進行實時掃描，明確造影劑的動態曲線。CEUS在臨床應用中的有效性得到越來越多的證實[17]，不僅可以評估不同實質性器官中的大血管和微血管病變[18]，還可以評估創傷后的腹腔器官和兒童膀胱輸尿管反流情況[19]；另外，還可以通過回聲信號強度來量化器官血流灌注[20-21]。目前，在CEUS技術中SonoVue?是唯一獲準用于血管檢查的藥物[1]。SonoVue?作為第二代超聲造影劑，自上市以來應用廣泛，在臨床前發展階段只有輕微的不良反應被報道，不良反應較少，在不同的研究中發生率為0.013%～10.8%[11，22-23]。雖然SonoVue?說明書描述其不良反應“輕微的、短暫且可以自行恢復并無遺留效應”，臨床試驗中最常見的是“頭痛，注射部位疼痛或青腫、灼熱等反應，罕見有過敏性休克發生”，但查閱相關文獻，不乏罕見嚴重過敏反應事件報道。在上市后的監測中，EMA報告了暴露于SonoVue?的200萬例受試者中有719例患者(0.0294%)出現不良反應[24-25]；307例(0.0126%)患者出現嚴重但非致命的不良反應[24,26]。在2006年的一項安全性評估中，通過對23 188例接受腹部檢查的成年人進行的研究顯示，僅有29例有與SonoVue?相關的不良反應，其中2例為嚴重病例(危及生命)，其余27例無生命危險；無死亡病例報告[27]。但SonoVue?最初在歐洲和其他國家被批準用于超聲心動圖和其他非心臟部位后，曾報告許多嚴重的過敏反應，其中包括3份嚴重冠狀動脈疾病患者應用SonoVue?后不久死亡的報告[16,26]。這些患者中，有2例出現冠狀動脈血栓(1例在血管造影術中發生了支架閉塞，另1例在尸檢時發現冠狀動脈主干閉塞)，第3例患者沒有進行尸檢。在上市后的監測中，已經有11例與SonoVue?輸注時間相關的死亡報告，所有的死亡報告均發生在具有嚴重心血管疾病或不穩定冠狀動脈疾病的患者[1]。國內有研究分析了2005～2014年30 222例行腹部及淺表超聲造影患者的臨床資料[28]，其中6例(0.020%)使用SonoVue?后出現不同程度的不良反應，包括2例早期過敏性休克的癥狀(胸悶、心慌、出汗、脈搏快速而微弱、隨后是發紺、脈搏消失、血壓下降)在積極搶救后有所改善，其余4例患者出現注射部位上方手臂發紅、皮疹、背痛、鼻腔出血、嘴唇和四肢麻木、惡心嘔吐等；休息一段時間后，4例輕癥患者的癥狀自行緩解。國內暫無死亡病例報告。

本研究中，13例應用SonoVue?出現過敏性休克的病例中，均為不同年齡段的成人患者，男性多于女性。暫無文獻報道靜脈注射SF6后男性與女性在藥物吸收速率上有無根本差異，故考慮可能與男性心血管疾病本身發病率比女性高，而心血管疾病又為SonoVue?高危因素有關。對于SonoVue?致過敏性休克有無明顯性別差異，還需進行大量臨床對照研究。本研究發現有2例患者具有高血壓病史[1,16]，其中1例報告中明確描述患者在進行超聲造影前24 h曾服用阿司匹林、氯吡格雷、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑[16]，故不能排除聯合用藥與過敏性休克間的因果關系，對于SonoVue?與聯合用藥之間的相互作用的研究尚缺乏文獻證實，但在臨床研究過程中發現，其與多種常用藥物聯合使用發生的不良事件與SonoVue?無明顯關聯；另1例患者聯合用藥情況不詳[1]。2例患者對使用SonoVue?前血壓控制情況均未做描述，雖然暫無文獻報道高血壓能增加使用SF6微泡患者的死亡率，但根據SonoVue?說明書，未控制的系統高血壓本身為患者禁忌癥，不能排除高血壓是以上2例患者發生過敏性休克的誘導因素。另1例患有非缺血性擴張型心肌病、心力衰竭[16]，在第2次靜脈注射SonoVue?后出現心動過緩、意識喪失、呼吸困難等過敏性休克癥狀，并且在對癥治療緩解后繼發多關節疼痛。此例患者心力衰竭同樣是SonoVue?禁忌癥，因此考慮其嚴重不良反應的發生與患者原患疾病相關。除此以外，對SF6或其他組分有過敏史、近期急性冠脈綜合征、近期不穩定性缺血性心臟病、伴有右向左分流的心臟病、重度肺動脈高壓、成人呼吸窘迫綜合征及嚴重心律不齊都是SonoVue?的禁忌癥，臨床在應用時應嚴格遵循說明書規定，在SonoVue?輸注期間及輸注后至少30 min對患者進行密切醫療監護，并監測高危患者的生命體征[24-25]，減少不良反應發生。13例過敏性休克患者中，有11例為首次用藥后發生，1例為用藥2次后發生[16]，1例為用藥3次后發生[16]。提示SonoVue?致過敏性休克不僅只發生在首次用藥時，還需更深入地研究靜注次數與發生過敏性休克的關聯性。13例患者過敏性休克發生時間均在用藥5 min內，3例為用藥30 s后[1,8,15]。因SonoVue?平均消除半衰期為12 min，注射2 min后已有80%的SF6氣體呼出，穩定成分通過肝和腎代謝[29]，注射15 min后幾乎所有SF6氣體都已排除[30]，故罕見有用藥30 min后出現過敏性休克。SonoVue?致過敏性休克的臨床表現多集中在循環系統、神經系統和呼吸系統損傷，其中血壓驟降發生例次最多，有4例血壓降至0 mmHg，危及生命[1,8,10,13]。這些不適癥狀經過及時吸氧、擴充血容量，同時通過腎上腺素升血壓、注射地塞米松、多巴胺、氯苯那敏等多種抗休克措施處理后，有6例痊愈，7例緩解，無死亡病例出現。

目前，SonoVue?致過敏性休克發生機制的相關文獻較罕見，有研究認為與其他造影劑相同[9,16]，其機制可能與直接激活肥大細胞、補體激活、血清素釋放增加以及膽堿酯酶等酶的抑制有關。Piskunowicz等[31]在一項小兒超聲造影增強中的安全性研究指出，SonoVue?之所以能導致嚴重過敏反應，可能與含有潛在致敏成分(脂質體、磷脂外殼)和溶劑(聚乙二醇4000、棕櫚酸)有關。Coudray等[1]也認為SonoVue?致過敏性休克的發生可能與輔料中聚乙二醇4000有關；曾有1例病例報道[32]，為做過結腸鏡檢查的患者在使用含有聚乙二醇4000的腸道清潔劑時發生過敏性休克。有關使用SonoVue?前是否需要做過敏試驗，Coudray等[1]認為IgE介導的反應通常與皮內過敏試驗陽性有關，但Levano等[9]報道了1例患者雖然皮內測試為陰性，但在第1次注射SonoVue?后即刻發生了過敏性反應。可見使用造影劑之前依靠皮內試驗結果并不能準確地預測患者是否會出現不良反應，且皮內試驗本身存在風險。文獻中也很少有關于SonoVue?的皮內試驗結果與不良反應關聯的報道，但因說明書未明確使用SonoVue?前是否必須進行過敏試驗，故還需進行大量臨床研究。但臨床實踐證實，腎上腺素是發生速發型過敏反應的一線藥物，患者在發生低血壓時應盡早靜脈給藥，對患者的生命安全至關重要[33]。亦可以考慮，高危因素患者在使用超聲造影劑前預防性給予糖皮質激素或抗組胺藥，可減少或避免變態反應的發生。

綜上所述，UCA具有較高的安全性和增值空間。然而，罕見的嚴重不良反應可能會危及生命。臨床在應用此藥時一定要提高警惕，嚴格遵循說明書規定，詢問患者有無UCA過敏史，有無SonoVue?禁忌癥及近期用藥情況，避免高危人群用藥，減少不良反應的發生。并且，在用藥前做好患者及家屬的溝通工作，告知其可能發生的一切不良反應；必須在給藥前、給藥期間和給藥后30 min內監測患者生命體征參數；在應急設施完善和經過專業培訓的搶救人員充足的環境下使用SonoVue?。一旦發生不良反應，應及時救治，保障患者的生命安全。因本研究是在個案報道的基礎上進行總結分析，結論有一定的局限性，故對于SF6 SonoVue?致過敏性休克的臨床特征及機制還需進一步開展標準化、多中心研究，這將有助于確定UCA在靜脈內用于診斷成像的安全性和價值。