藤黃健骨片治療膝骨性關(guān)節(jié)炎腎虛血瘀型臨床觀察*

付宇，林崧崧，鄧浩慶

1 南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院 廣東廣州 510062 2 中國人民解放軍陸軍第74集團軍醫(yī)院 廣東廣州 510318

膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎是一種慢性疾病，以膝關(guān)節(jié)軟骨退行性改變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生為疾病特點。疾病累及膝關(guān)節(jié)軟骨，嚴重者可累及整個關(guān)節(jié)，包括軟骨下骨、關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)滑膜和周圍肌肉。其引起膝關(guān)節(jié)疼痛畸形、肢體活動困難、降低患者生活質(zhì)量的同時，還可提高患者心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率[1-3]。筆者發(fā)現(xiàn)藤黃健骨片在治療骨關(guān)節(jié)炎的過程中有較好的臨床反饋，遂對其治療效果和不良反應(yīng)進行了臨床觀察，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 入組標準

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 參考《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[4]制定此次臨床觀察診斷標準:①疾病病程:反復發(fā)作的膝關(guān)節(jié)疼痛，病程不少于1個月；②臨床癥狀:膝關(guān)節(jié)晨僵時間短，少于30min；③臨床體征:關(guān)節(jié)活動時有骨摩擦音或摩擦感；④年齡:50歲以上（包括50歲）；⑤X線檢查:非對稱性的膝關(guān)節(jié)間隙變窄，關(guān)節(jié)軟骨下骨硬化伴或不伴有關(guān)節(jié)局部的囊性變，關(guān)節(jié)邊緣骨贅的形成或伴有不同程度的關(guān)節(jié)積液。滿足診斷標準中的第1條，同時符合第2條至第5條中的任意2條，可診斷為膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制定此次臨床觀察診斷標準:主要癥狀:膝關(guān)節(jié)腫痛，或痛如針刺，痛有定處不游走，膝關(guān)節(jié)活動不利，脛軟乏力。次要癥狀:骨節(jié)肥大，活動受限、運作牽強，面色暗淡少光澤，視物旋轉(zhuǎn)，耳鳴耳聾，關(guān)節(jié)局部腫脹、皮膚瘀斑。舌脈:舌質(zhì)暗，或有瘀斑，苔薄白，脈沉或澀。符合主要癥狀，同時滿足2個以上次要癥狀，可診斷為腎虛血瘀之骨痹。

1.2 納入標準 ①符合此項臨床研究的西醫(yī)診斷者；②符合此項臨床研究的中醫(yī)診斷者；③年齡小于80歲，未合并中重度的消化、循環(huán)、血液等其他系統(tǒng)疾病；④X線改變:按照Kellgren & Lawrence分級[6]為0級至Ⅲ級者；⑤簽署進入研究知情同意書者。

1.3 排除標準 ①不符合納入標準者；②同時服有其它藥物，可能會影響此次研究結(jié)果者；③合并有影響膝關(guān)節(jié)功能的疾病；④哺乳、妊娠女性。

2 一般資料

入組的病例來自2019年2月—2020年5月期間就診于南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院中醫(yī)風濕科的門診患者，共計78例。隨機分為對照組和治療組，每組各39例。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義，P＞0.05。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

3 治療方法

本次研究對照組予洛索洛芬鈉片（寧波立華制藥有限公司，國藥準字H20123120，規(guī)格:60mg），60mg/次，口服，3次/d；治療組予藤黃健骨片（湖南方盛制藥股份有限公司，國藥準字Z20090570，組成藥物:熟地黃、鹿銜草、骨碎補、肉蓯蓉、淫羊藿、雞血藤、萊菔子，規(guī)格:0.5g），2g/次，口服，2次/d。28d為1個療程，2組均連續(xù)服用1個療程。治療期間2組受試者均停用其他治療本疾病的藥物。

4 觀察指標

4.1 主要療效指標 WOMAC量表評分[7]:對受試者入組時、治療7d、14d、28d的膝關(guān)節(jié)功能進行WOMAC評分。此項評分主要根據(jù)患者的臨床癥狀，通過疼痛（5個項目）、僵硬（2個項目）和關(guān)節(jié)功能（17個項目）三方面24個項目來評估膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的嚴重程度，其中每個項目設(shè)為0-10分，分值越低，表示癥狀越輕。

4.2 次要療效指標 中醫(yī)證候療效判定:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]主要癥狀或體征療效判定標準，①痊愈:主癥或體征消失；②顯著進步:主癥或體征明顯改善；③進步:主癥或體征好轉(zhuǎn)；④無效:主癥或體征無改善。

4.3 安全性觀察指標 ①不良事件:記錄2組受試者治療期間發(fā)生的不良事件以及處理措施；②實驗室項目:血、尿常規(guī)，肝腎功能，心電圖等。

5 統(tǒng)計學方法

此項研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)使用SPSS21.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料單變量，如符合正態(tài)分布，使用兩小樣本均數(shù)比較的t檢驗，如不符合正態(tài)分布，則使用非參數(shù)檢驗。構(gòu)成相同的計數(shù)資料比較使用卡方檢驗，等級資料采用秩和檢驗。

結(jié)果

1 2組受試者治療前后WOMAC評分比較

對2組受試者在治療7d、14d、28d時進行隨訪，并分別記錄評分情況。

WOMAC總分:2組受試者治療前WOMAC評分無差異（P=0.410），具有可比性。在3次訪視點的WOMAC總分與基線比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療7d時2組相互比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.406），但在治療14d、28d差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.032，P=0.008）。見表2。

表2 2組WOMAC評分比較（±s）

表2 2組WOMAC評分比較（±s）

注:與本組治療前比較，△P＜0.01。

組別 例數(shù) 治療前 治療7d 治療14d 治療28d治療組 39 87.82±22.99 74.39±20.14△ 57.10±20.74△ 41.54±21.77△對照組 39 88.85±22.30 77.00±19.62△ 67.33±19.93△ 55.87±23.06△Z值 -0.823 -0.831 -2.147 -2.645

2 2組患者治療前后疼痛情況比較

2組在治療前疼痛評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.928）。治療7d時疼痛程度即出現(xiàn)改善，且隨著治療時間的延長疼痛評分逐步下降，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療7d時對照組的疼痛評分低于治療組，2組差異有統(tǒng)計學意義（P=0.043），對照組優(yōu)于治療組。但在治療14d、28d時差異無統(tǒng)計學意義（P=0.571；P=0.213）。見表3。

表3 2組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛比較（±s）

表3 2組患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛比較（±s）

注:與本組治療前比較，△P＜0.01；與對照組治療后比較，*P＞0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療7d 治療14d 治療28d治療組 39 13.92±4.83 12.59±4.18△ 10.18±3.78△ 7.56±3.82△＊對照組 39 13.87±5.47 10.72±3.71△ 9.69±3.79△ 8.62±4.21△Z值 -0.091 -2.020 -0.566 -1.244

3 2組患者治療前后關(guān)節(jié)僵硬及功能情況比較

2組3 次訪視點的評分與基線比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療7d時2組在關(guān)節(jié)僵硬及功能評分方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.879，Z= -0.152；P=0.169，Z=-1.375）；在治療14d時2組在以上兩個方面比較差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.045，Z= -2.004；P=0.016，Z=-2.800）；治療28d時2組在以上兩個方面比較，差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P=0.004，Z=-2.844；P=0.005，Z=-2.401）。見表4。

表4 2組患者治療前后關(guān)節(jié)僵硬及功能比較（±s）

表4 2組患者治療前后關(guān)節(jié)僵硬及功能比較（±s）

組別 例數(shù) 內(nèi)容 治療前 治療7d 治療14d 治療28d治療組 39 僵硬 7.31±2.56 6.49±2.08 4.69±1.98 3.49±2.11功能 66.59±17.24 55.31±16.53 42.23±17.47 30.49±17.32對照組 39 僵硬 7.26±2.56 6.36±2.40 5.69±2.28 4.90±2.21功能 67.72±15.36 59.92±14.80 51.95±15.15 42.36±17.84

4 中醫(yī)證候療效

治療28d后2組療效差異有統(tǒng)計學意義（P=0.017，Z=-2.388），治療組總有效率為92.31%，對照組總有效率為82.05%。見表5。

表5 2組中醫(yī)證候療效比較

5 安全性比較

治療組用藥期間未出現(xiàn)明顯的不良事件，對照組出現(xiàn)2例惡心、1例胃痛，給予奧美拉唑腸溶片口服后癥狀緩解。2組實驗室項目未出現(xiàn)明顯異常。

討論

骨性關(guān)節(jié)炎多發(fā)于中老年人，女性多于男性[8]。常見于負重較大的關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)，其次脊柱和指間關(guān)節(jié)亦多見。原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病原因和發(fā)病機制尚未十分明確，其發(fā)生發(fā)展是一種長期的漸進的病理過程。近年來的不少研究發(fā)現(xiàn)，軟骨細胞的自噬在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和疾病的進一步進展過程中有著關(guān)鍵性的作用[9]。在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生之后，隨著病情進展以及年齡的增長，其在病理學的改變是不可逆轉(zhuǎn)的。治療的目的主要為緩解或解除癥狀，減慢關(guān)節(jié)退變的過程，提高患者的日常生活質(zhì)量[4]。對于初次就診而且癥狀較輕的病人，首選非藥物治療，減輕癥狀的同時使病人對疾病的性質(zhì)和預后情況有更好的認識。而當非藥物治療效果不佳時，應(yīng)根據(jù)情況選擇藥物治療。藥物治療以減輕疼痛、改善功能及延緩疾病的進展為主要目標。但目前也有研究認為以氨基葡萄糖等為代表的慢作用藥物不能延緩病程的進展[10]，對于KOA的臨床療效存在爭議。而外科手術(shù)療法的目的主要在于防止畸形的發(fā)生或者矯正已發(fā)生的畸形，防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的進一步破壞等。

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎辨病屬中醫(yī)“骨痹”范疇。本病是指由腎氣不足，外感邪氣侵襲人體，痹阻經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢所致的以關(guān)節(jié)、肌肉、筋骨疼痛等不適為主要癥狀的病證。腎氣虧虛是本病的內(nèi)在因素和發(fā)病基礎(chǔ)。其病在筋骨，累及臟腑。是以活血止痛、補腎填精以標本兼治。而現(xiàn)代藥理實驗研究也發(fā)現(xiàn)補腎活血相關(guān)中藥方劑不僅可以降低膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎動物模型中炎癥因子的含量，還可以增加血清中的超氧化物歧化酶，起到抗氧化抑制關(guān)節(jié)炎的作用，且模型關(guān)節(jié)液中白細胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α的表達抑制更為明顯[11-12]。在一項關(guān)于補腎活血方法治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的薈萃分析中顯示，補腎活血中藥在臨床控制率、總有效率方面明顯優(yōu)于非甾體類藥物組[13]。

藤黃健骨片源自著名中醫(yī)骨傷科專家國醫(yī)大師劉柏齡教授之經(jīng)驗方骨質(zhì)增生丸。劉老遵照《黃帝內(nèi)經(jīng)》所說“骨者，髓之府，不能久立，行將振掉，骨將憊矣。”的論述，本著“治腎亦治骨”的理論，結(jié)合自己從醫(yī)的經(jīng)驗，通過多年的臨床研究，總結(jié)出了藤黃健骨組方（骨質(zhì)增生丸），以補腎為主，通筋絡(luò)為輔，標本兼治，而丸劑也更好地體現(xiàn)了治療膝骨關(guān)節(jié)炎補腎需緩慢持久的理念。現(xiàn)代藥理學實驗中，朱氏等研究發(fā)現(xiàn)藤黃健骨片可以降低血瘀證模型大鼠的血漿粘度，對福爾馬林所致的小鼠疼痛有鎮(zhèn)痛效果，具有止痛、抗炎以及較好的改善血瘀模型大鼠血液流變學的作用[14]，張氏等在實驗研究中發(fā)現(xiàn)藤黃健骨片明顯改善模型大鼠的骨力學特性[15]。在臨床試驗研究中，張氏等發(fā)現(xiàn)藤黃健骨片與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物聯(lián)合使用治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)療效優(yōu)于單用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物[16]。呂氏等在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)聯(lián)合關(guān)節(jié)內(nèi)藥物注射、關(guān)節(jié)腔沖洗后，藤黃健骨片組患者的關(guān)節(jié)液中較對照組有著更低水平的白細胞介素-1β和軟骨基質(zhì)金屬蛋白酶-1，而透明質(zhì)酸的含量明顯升高，考慮藥物的作用機制可能與改變了以上物質(zhì)在關(guān)節(jié)液中的含量有關(guān)[17]。其他多項臨床研究也表明藤黃健骨片無論是與外用藥物或非甾體類藥物聯(lián)用，還是單獨使用，均可以減輕膝關(guān)節(jié)的僵硬程度，緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善功能[18-19]，且能顯著緩解中醫(yī)的單項癥狀，提高中醫(yī)治愈率[20]。本次臨床觀察結(jié)果證實，服用7d時緩解關(guān)節(jié)疼痛方面效果雖不如非甾體類藥物，但在治療14d及1個療程后，止痛效果并不差于非甾體類藥物洛索洛芬鈉片，而且對于關(guān)節(jié)僵硬程度和功能的改善效果明顯優(yōu)于洛索洛芬鈉片，可以減輕患者的主要癥狀和體征，總有效率達到92.31%，明顯高于洛索洛芬鈉片。提示藤黃健骨片治療本病具有發(fā)揮緩慢、療效持久的特點，即補之宜緩、補之宜久。并且藤黃健骨片在治療期間安全性好，對于改善患者的日常生活能力、提高患者的生活質(zhì)量有一定的意義和價值，值得更進一步的臨床研究，更深層次的藥理探討及挖掘工作。

本項研究不足之處在于膝關(guān)節(jié)WOMAC量表評分以及中醫(yī)療效判定標準均缺乏客觀項目，且指標相對單一，試驗未采用盲法設(shè)計，使患者在進行自主評分時具有一定的主觀性，結(jié)果具有一定的偏倚性。同時療程只有28d，入組病例較少，不能充分廣泛的觀察中藥在長期治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎過程中的療效，以及可能帶來的X線等客觀指標的變化，后續(xù)更應(yīng)深層次的研究長期的中藥治療在延緩疾病進展方面可能存在的作用以及可能的作用機制等，以期對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)治療提供更高級的醫(yī)學循證證據(jù)。