張靜生治療重癥肌無力用藥規律的數據挖掘研究*

張一博，喬文軍

1 遼寧中醫藥大學研究生學院 遼寧沈陽 110032 2 遼寧中醫藥大學附屬醫院 遼寧沈陽 110032

張靜生教授，主任醫師，博士生導師，首屆全國名中醫，享受國務院政府特殊津貼。尤擅治療重癥肌無力，經過三十余載的臨證，認為貫穿重癥肌無力首尾病程的基本病機為脾腎虛損。以溫補脾腎、益氣升陽為主要治法，結合受累部位如眼部、口咽、四肢、呼吸肌等，配以針對性的藥對或藥組。

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是一種由突觸后膜抗體介導的，細胞免疫依賴的，補體參與的自身性免疫性疾病。受累肌群易疲勞，運動加劇，休息或服膽堿酯酶抑制劑（Cholinesterase Inhibitors，ChEI）后緩解是其臨床表現。病程長，反復發作，時輕時重為MG特點，目前尚無根治手段。

數據挖掘技術是從多個學科發展而來的新興計算機技術，它可以從繁雜數據中發現新知識，找出各數據背后的隱藏關系和規則，并預測未知情況。在醫學領域有很長遠的發展前景。

本文意在用數據挖掘技術深入尋找張教授治MG的藥物配伍規律，為臨床和科研提供參考思路。

資料與方法

1 入組標準

1.1 納入標準 ①符合MG中醫和西醫[1-2]的診斷標準；②病歷完整，包括姓名、年齡、就診日期、開具的處方等；③治療結果為主要癥狀改善和病情好轉；④經患者本人同意并簽署知情同意書。

1.2 排除標準 ①病歷及信息不完善者；②服藥后病情尚未改善者；③因其他嚴重原發病等個人原因停止用藥者。

2 資料來源

收集 2019年10月—12月就診于遼寧中醫藥大學附屬醫院門診，張教授親診處方的MG患者病歷166份。摘錄符合條件的處方232首，共應用中藥 158味，總用藥頻數3781次。

3 數據錄入

利用Microsoft Excel 2010軟件建立MG處方數據庫，記錄患者姓名、就診日期、處方組成等。

4 數據規范化處理

中藥的名稱更正以《中華人民共和國藥典2015版》[3]為標準，避免異名同藥的發生。如“坤草”統一為“益母草”，“杞果”統一為“枸杞子”，“焦三仙”拆分為“山楂”、“神曲”、“麥芽”，“地黃”、“熟地黃”功效差異大，故按兩種藥處理。

5 數據分析方法

5.1 頻數藥性分析 利用Microsoft Excel 2010統計符合納入標準的藥物使用頻數、四氣五味等，一份處方中出現該藥時計為“1”，未出現時計為“0”，進行賦值。參照全國中醫藥行業高等教育“十三五”規劃教材《中藥學》新世紀第四版中的性味歸經內容，將使用頻率較高的藥物分類:藥性分為寒、熱、平、溫、涼五類，藥味分為酸、苦、甘、辛、咸 、淡、澀七類，藥物歸經分為肝、心、脾、肺、腎、膽、小腸、胃、大腸、膀胱、心包、三焦共十二經，計算頻數頻率。

5.2 關聯規則 關聯規則能反映大量不同項集之間的聯系，可根據隱藏在數據中的相關聯系來探索未知模式，即探尋海量處方中的核心藥物群，或尋找藥物間的相關聯系。利用SPSS Clementine12.0數據挖掘軟件技術，選取關聯規則Apriori算法建立模型。根據MG處方數據庫及專業經驗，設置最低支持度和置信度的閾值，分別稱為最小支持度和最小置信度，閾值分別為10%和80%，最小支持度代表有用程度，最小置信度代表可信程度，可評判該規則是否有價值。如藥物A→藥物B，支持度代表處方中同時包含A、B藥物的數量占總藥物數量的百分比，置信度則代表A、B二藥同在的頻數占藥A總頻數的百分比。較高的置信度能說明該關聯規則的可信度較高，具有較大的意義；較低的置信度則反映該規則的可信度較差。支持度太低則表明該規則不普遍，特定情況下才出現，也應該引起重視。簡而言之，一組比較理想的關聯規則需要同時兼備較高置信度和支持度。

5.3 聚類分析 利用 SPSS 26.0對處方中高頻藥物進行R系統聚類分析，以“1”代表出現某種中藥，以“0”代表無，繪制樹狀圖。圖的橫軸代表高頻藥物間的“距離”，將“距離”較小的藥物歸為一類，較大歸為一類；縱軸代表藥物變量。另外，“距離”長短可評判藥物的同質性，例如在短距離內有兩個藥物，說明二者關系緊密。好的聚類結果，類與類之間距離應盡量大一些。

結果

1 高頻藥物頻數分析結果

將用藥頻數大于等于15次的藥物列在表1，為高頻用藥，涉及47味，頻數3291次，占藥物總頻數的87.04%。高頻用藥前7位為山茱萸225次～益母草206次，共1521次，占藥物總頻數的40.23%。

高頻藥物的主要分類標在表1藥物名稱右上角，補虛藥（1111次，33.76%）是最常使用的一類，如枸杞子、當歸、黃芪、山藥、白術等；收澀藥（510次，15.50%）如山茱萸、蓮子、烏梅、五味子、芡實；解表藥（463次，14.07%）如升麻、防風、菊花、木賊等和理氣藥（431次，13.10%）如陳皮、枳殼用藥次數差距較小；活血化瘀藥次之（268次，8.14%）如益母草、丹參、牛膝。此外，還有消食、平肝熄風、理氣、化痰止咳平喘、利水滲濕、止血、開竅藥這8類藥物（無上標）。

表1 用藥頻數≥15的前47位中藥

2 藥性分析

使用頻率排名前三的藥性為寒性、溫性、平性藥；在處方中使用最多的是溫性藥，有225首，占96.68%，平性藥次之。頻率和該類藥處方使用最多的均為甘味藥，苦味藥次之。將四氣五味列在表2，歸經列在表3。

表2 四氣五味

表3 歸經分析

3 關聯規則

設置最大前數項為3，選取提升度（L）大于1，獲取47味中藥二元關聯規則共136組，其中置信度100%的有42組，后項均為1。山茱萸→黃芪、山茱萸→枸杞子支持度最高，均為93.66%，置信度在98%以上，表明此二組關聯在治MG時應用最多，為核心藥對。山藥→蓮子、菊花→枸杞子、白術→枳殼置信度均為100%，即處方中有山藥時，出現蓮子概率為100%，具有強關聯性，余此類推，它們支持度在50%以下，說明應用頻率不如核心藥對高。三元關聯規則中支持度最高的是陳皮、山茱萸→黃芪為92.24%，其次為91.81%的枸杞子、陳皮→黃芪，說明該兩組規則在處方時應用頻率很高，是核心藥組。四元關聯規則支持度最高的是枸杞子、陳皮、山茱萸→黃芪為91.81%，其次為91.38%的當歸、陳皮、山茱萸→黃芪。取關聯緊密，頻次較高的藥對和藥組按支持度遞減列在表4。

表4 關聯規則匯總表

4 聚類分析

樹狀圖結果如圖1，可以得出6個聚類方，列在表5。

表5 高頻藥物聚類分析

圖1 高頻藥物聚類

討論

重癥肌無力總屬中醫“痿證”的范疇。早在素問痿論篇就有痿證分類和病因的詳細論述，“治痿獨取陽明”的治法給后世諸多啟示。朱丹溪[4]繼承并深入研究“肺熱葉焦”的發病觀點，從“風”“熱”的角度將“中風”與“諸痿”加以區分，根據五行生克制化，提出“瀉南方，補北方”的治法:“諸痿生于肺熱……肺

金體燥而居上，主氣畏火者也；脾土性濕，居中而主四肢，畏木者也……木性剛直……肺受熱則不能管攝一身，脾傷則四肢不能為用，而諸痿之病作。”即瀉心火清肺金而肝木不實，壯水則降心火保肺，避免“肺熱”，有裨脾運。《辨證奇聞》[5]云:“脾胃居于中焦，運化精微，灌注四肢……倘脾胃一傷，則四臟無所取資，脾胃病而四臟俱病矣。”五臟六腑、四肢百骸皆稟氣于脾胃，脾病則肌肉失濡而無力運動。五輪學說[6]淵于靈樞，現代中醫眼科認為“肉輪指上下眼瞼， 對應的臟器為脾；水輪為瞳仁，對應的臟器為腎。”脾虛則上眼瞼無力抬舉而下垂。《靈樞·大惑論》[7]曰:“五臟六腑之精氣皆上注于目而為之精，精散則視歧，視歧見二物。”腎藏精，腎氣虛則精虛無以灌注，目失精氣則復視。《脾胃論》[8]云:“脾病則下流乘腎，土克水則骨乏無力。”往往病久脾病及腎，腎乃先天之本，主骨生髓，腎陰腎陽滋養肢節百骸，溫養脾土促進運化。腎氣不足則五臟失養，筋骨無力。《景岳全書》[9]:“元氣敗傷，則精虛不能灌溉，血虛不能營養者，亦不少矣。”說明痿證的發病不僅有熱，強調因虛至痿，還有元氣衰敗這個病因，治療上不能拘于陽明。張靜生教授認為病因繁雜，多由先天稟賦不實，后天調養不濟，或外感六淫、內傷七情，或病后失養，或過度勞累等，至真元損傷，氣血虧虛，脾腎功能失調而發。在總結李東垣脾胃論和朱丹溪滋陰學說等先人經驗并結合臨床的基礎上，提出貫通重癥肌無力首尾的主要病機是脾腎虧虛[10]，基本病機為氣血不足、肢體肌肉失養，治療以補脾益腎、升舉陽氣為主，結合辨證論治。

由表1可知，處方重用補虛藥，如補氣藥黃芪，為補中益氣之要藥，能補氣健脾，升陽舉陷，非他藥可替；補血圣藥當歸，和血補血；補陰藥枸杞子，能滋肝腎之陰，平補腎精肝血。繆希雍云:“物有味必有氣，有氣斯有性。”指明藥物由氣與味共同組成，需結合起來判斷作用。由表2可知，處方重用甘溫苦之品。《素問·藏氣法時論篇》[11]:“脾苦濕，急食苦以燥之。脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之。”甘能入脾補脾，苦可燥濕，恢復脾“喜燥惡濕”的生理特點。“脾得陽藥始運”“脾以補為用”，通過甘能補能和，使脾氣健運，升提陽氣，充盈、輸布氣血津液，從而濡養肌肉筋脈，故重用甘溫或甘平為主的補虛藥，同時配升陽、澀腸、理氣、活血化瘀等藥。徐靈胎云:“不知經絡而用藥，其失也泛，必無捷效。”由表3可知，歸經涉及五藏，與內經“五臟使人痿”相符。重用歸脾、腎、肝經的藥物，以脾（胃）經為之最，脾為后天之本，太陰陽明共處中焦，奏益氣健脾以恢復脾之健運升陽之功；腎為先天之本，脾陽根于腎陽，益火補土，先后天互滋以榮肌肉強筋骨、填精益目。

用藥如用兵，張教授常藥對或藥組并用，取協同、抵消副作用、特殊療效等作用。通過計算，除已知藥對藥組外，由表4得知:核心藥對山茱萸-黃芪，山茱萸補益肝腎，黃芪入脾經能益氣升陽，二藥相配增強益氣固澀之功，緊扣重癥肌無力的主要病機—脾腎兩虛。二者均可固脫，山茱萸走陰，黃芪走氣，一陰一陽，相互為用，能守五藏之氣與腎精。

山茱萸-枸杞子，出自左歸丸，在此處山茱萸澀精固脫、滋陰養血，枸杞子滋補肝腎、益精明目，為平補腎精肝血之品。重癥肌無力多首發在眼部，伴或不伴復視，腎精虧虛日久有復視的趨勢，精虧精散則視歧，二藥相伍，一澀一補，瞳仁精氣恢復則視物如常，尚無復視則未病先防，體現中醫治未病的理念。

菊花-枸杞子，出自《醫級寶鑒》杞菊地黃丸。菊花為清肝明目之要品，枸杞子色赤入血分，補肝腎之精血而明目。二藥一清一補，標本同治，協同益肝明目。用于重癥肌無力視物不明、眼干澀痛等癥狀。

黃芪、防風-升麻藥組出自《醫林改錯》黃芪防風湯，本治脫肛。黃芪補脾益氣兼升發，防風通利五臟頭脈，散頭目滯氣、經絡留濕。二藥固表升陽，一疏散，一搜風，散中寓補，補中兼疏。升麻升陽氣于至陰之下，引黃芪入脾胃，增強升清之效。三藥相配升陽祛風，將水谷精微送至眼瞼，升舉益氣提升眼瞼，視物清晰。用于眼瞼下垂、視物不清等癥狀。

益母草-枳殼，下垂的組織常因氣血循行不暢而血瘀水停，益母草活血利水消腫，《本草匯言》:“行血而不傷新血，養血而不滯瘀血。”枳殼理氣寬中，行滯消脹，本經言枳實“止痢、長肌肉、利五臟，益氣輕身”，二者本為一種，行氣較枳實緩和。二藥相伍行氣活血平和，無傷正之弊，得升麻防風之助，使下垂的組織去瘀生新，從而提升眼瞼；再者二藥行氣消脹、緩解絞痛，現代藥理研究表明，益母草可促進[12]離體家兔離體小腸平滑肌收縮，枳殼有雙相調節作用[13]，既興奮胃腸促進蠕動，又降低平滑肌張力而解痙，可用于部分不能耐受又必須用常規西藥治療（如溴吡斯的明片）出現不良反應如胃痙攣或腹瀉的患者。

枳殼-白術最早出于《金匱要略》:“心下堅大如盤，邊如旋盤，水飲所作，枳術湯主之。”后世《內外傷辨》易湯為丸，功“治痞、消食、強胃”，用于脾胃虛弱，脘腹痞滿。枳殼理氣寬中、行滯消脹，白術健脾益氣，燥濕利水。二藥動靜結合，一消一補，補而不滯，消不傷正。

菊花-桑葉，菊歷三時之氣獨稟金精，益金平木、息風降火，專養血散風明目。桑葉清肺胃能除風，明目止渴。肝開竅于目，風為陽邪易攻頭目，氣虛血虛均可發熱，風火灼目則目赤腫痛、干澀流淚，久則肝血不足而目暗不明。二藥相伍，一清一潤，共奏清肝明目養血之功。配枸杞子養血明目之效倍增。適用于重癥肌無力目赤腫痛、干澀流淚、視物模糊、口舌干燥等癥狀。

菊花-木賊出自《扁鵲心書》:“目中內障木賊菊花湯下。”菊為草中松柏，飽經霜露而花槁不零，能養目血、收眼淚、去翳膜。木賊入血分，因“伐木”而得名，可止淚、退目翳。二藥合用，協同疏散肝經風熱，止淚退翳，肝熱清則目赤消目眵減，肝血生則視清目潤，尤善止淚退翳。用于流淚不止、眵多、翳障、視物昏花或感冒初起伴惡寒等癥狀的患者。

枳殼-桔梗出自《仁齋直指方論》枳殼桔梗湯，功理胸膺，祛積滯。咽喉為眾經絡循行之要塞，咽為水谷之道，喉為氣機上下之路，會厭為音聲之戶。脾腎雙虛，不能上榮諸經，咽之納食、喉之納氣失司，則難以吞咽與發音。會厭失榮，開合失約即飲水即嗆。枳殼能收金之氣，散肺金之結氣而寬胸除脹，桔梗做諸藥舟楫，引入肺經。二藥一降一升，一散一宣，開通咽喉會厭，恢復發音、吞咽、會厭的功能。此藥對常配木瓜或烏梅，木瓜和胃理脾除中焦痰濁，氣為濕滯則筋緩而軟，伐肝專治筋病，又收脾肺耗散之氣，舒咽喉之筋，三藥共奏開郁舒筋之功，適用于舌苔厚膩者；肝主筋，烏梅味酸養肝，濡養則筋柔，機關通利，三藥共用則通利咽部筋脈，用于舌苔薄白或伴唾液多者。

表5聚類方劑得知，方2為處方版黃芪復方[14]合四神湯加味，結合表1，處方版處方版黃芪復方由八味藥組成:黃芪當歸為君，取當歸補血湯之配比峻補氣血；山茱萸枸杞子滋補先后天為臣；枳殼、益母草調暢氣血，陳皮理氣健脾，防風增加升舉陽氣之效，共為佐藥，助君藥補而不滯。契合病機，功溫補脾腎，益氣升陽，藥味精良直達病所，成為張教授治重癥肌無力的主方。結合表4，總結出山藥蓮子芡實藥組，源于民間四神湯，山藥主傷中，補虛羸，長肌肉，充五臟，性澀止遺；蓮子利十二經脈血氣，又益腎澀精；芡實補脾止泄，固腎澀精。脾失健運，濁陰下降則便溏；脾虛濕盛，胃氣挾濕上蒸，使舌體增大，牙齒擠壓而邊呈齒痕。三藥甘平，甘能治水，協同健脾止瀉、澀精止遺。可見方2用于治療MG兼便溏、舌胖大邊有齒痕、遺精等癥狀。藥性平和，部分藥食同源，安全可久服以鞏固療效。方1取保和丸消食導滯之意，兒童常因喂養不當而食積胃腸，重癥肌無力本脾虛無以運化，積食易化熱。焦三仙消積化滯，健脾開胃，連翹升浮宣散，清熱散結，用升宣之力防消導太過。《藥性賦》載其能瀉諸經客熱，散諸腫瘡瘍。蒲公英清熱解毒，消腫散結，利尿通淋。《本草新編》云:“蒲公英，亦瀉胃火之藥，但其氣甚平，既能瀉火，又不損土，可以長服、久服無礙。”連翹配蒲公英，能消諸經之郁熱。方2用于食欲不振、食積不消或兼風熱感冒初起、咽痛、痤瘡等伴舌紅者。方5為丹參生脈飲[15]加減，生脈散本益氣生津，斂陰止汗，方中以太子參易人參，功效相近且無燥熱之嫌，配活血通經、清心除煩的丹參，《本草求真》:“丹參入心包絡破瘀”，四藥共奏氣陰雙補，行氣活血之功，用于MG合并氣陰兩虛兼血瘀型冠心病的患者。葛根—威靈仙藥對，葛根生陰津、活氣血，威靈仙善行，能通十二經，為諸風濕冷痛要藥也。膀胱經循行項背，二藥合用，葛根解肌生津，通利項部痹阻經脈，威靈仙祛風除濕，通行經絡，走而不守，共奏生津養血，通絡止痛之功。往往中病即止，用于抬頸困難、頸部疼痛等癥狀。

小結

綜上所述，張靜生教授治療重癥肌無力的數據挖掘及分析結果與其學術思想相吻合。主以補脾益腎，升舉陽氣，根據不同癥狀，佐以針對性的藥對或藥組，體現用藥精專，藥性平和，顧護脾胃的用藥特點。關聯規則和聚類分析有助于從其他層面細致理解并發掘其學術精髓，找出已存在而尚未引起注意的藥對、藥組或新方，這些組合是經驗和療效的縮影，為臨床提供指導和啟示。同時，數據挖掘技術有一定的局限性，結果仍需要在中醫理論和臨床指導下進行綜合 分析。