血府逐瘀湯治療肺纖維化的有效性和安全性的Meta分析

鞠儒錦，徐鶯韜，郭敏，左萬里

1 湖南中醫(yī)藥大學 湖南長沙 410208 2 廣東省江門市五邑中醫(yī)院 廣東江門 529000

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性、進行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎，組織學或胸部HRCT特征性表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP），病因不清，其發(fā)病率呈上升趨勢，好發(fā)于老年人。其臨床表現(xiàn)為活動性呼吸困難，漸進性加重，常伴有干咳[1]。中醫(yī)學將特發(fā)性肺纖維化基本病機歸納為痰瘀絡(luò)阻、肺腎兩虛，其中痰濁和瘀血互結(jié)久耗臟腑精氣，肺臟虛損日久及腎。本病痰淤為標，肺腎為本，虛實夾雜為其特征[2]。目前治療IPF的常用藥物吡非尼酮[3]和尼達尼布[4-6]能延緩肺功能下降和疾病進展，且不良反應有光過敏、食欲不振、惡心、肝酶增高、腹瀉、體重下降等。近年來隨著中醫(yī)藥對肺纖維化的治療措施不斷深入，且使用血府逐瘀湯方治療肺纖維化的臨床研究越來越多，但其能否提高患者肺功能，減緩疾病進展尚不明確。筆者收集血府逐瘀湯治療肺纖維化的RCT（隨機對照試驗）研究，并對其進行了系統(tǒng)的評價，深入探討了血府逐瘀湯治療肺纖維化的有效性和安全性。

資料與方法

1 文獻檢索

計算機檢索Pubmed、CBM、知網(wǎng)、萬方、維普，以“血府逐瘀湯”“肺纖維化”“特發(fā)性肺纖維化”“血府逐瘀”“肺間質(zhì)纖維化”“彌漫性肺間質(zhì)纖維化”等為中文關(guān)鍵詞，“Pulmonary Fibrosis”“Fibrosis，Pulmonary”“Pulmonary Fibroses”“Fibroses，Pulmonary”“Alveolitis，F(xiàn)ibrosing”“Alveolitides，F(xiàn)ibrosing”“Fibrosing Alveolitides”“Fibrosing Alveolitis”“Fibrosing Alveolitides”“Fibrosing Alveolitis”“Idiopathic Diffuse Interstitial Pulmonary Fibrosis”“Xue-Fu-Zhu-Yu decoction”“XFZY decoction”“Xuefu Zhuyu”等為英文關(guān)鍵詞，檢索時間為各資料庫建庫至2020年5月。

2 納入和排除標準

2.1 納入標準 ①研究類型:RCT（隨機對照試驗）；②研究對象:受試者年齡大于18歲；臨床診斷符合IPF（特發(fā)性肺纖維化）診斷標準；③干預措施；觀察組采用血府逐瘀湯治療或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；對照組為空白對照或西醫(yī)常規(guī)治療；④結(jié)局指標:臨床有效率、肺功能[用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣量（FEV1）]、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。

2.2 排除標準 ①重復的文獻②動物實驗文獻③綜述、系統(tǒng)評價、meta分析④理論研究⑤結(jié)局指標不符

3 文獻篩選、資料提取和質(zhì)量評價

3.1 文獻篩選和資料提取 由兩名研究者對所收集到的文獻進行獨立篩選及資料提取，先通過閱讀文獻資料的題目和摘要來排除明顯不符合納入標準的文獻，剩下的文獻全文下載通篇閱讀以設(shè)定的納入標準選擇需要納入的文獻。最后將兩人的納入結(jié)果和提取資料進行交叉核對，如若遇到分歧，與第三位研究者進行討論直到意見一致。

3.2 質(zhì)量評價 兩名研究者通過Cochrane偏倚風險評估工具以及改良版Jadad評分量表，對納入的文獻進行質(zhì)量評價。Cochrane偏倚風險評估工具評價的主要內(nèi)容包括:隨機分配產(chǎn)生方法，分配方案是否隱藏，是否對受試者、實驗者和結(jié)局評估者實施盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，是否存在選擇性報告，有無其他偏倚來源這7個方面結(jié)果納入文獻的情況給出低，高風險以及未知風險三種評價。改良的Jadad評分量表評價的主要內(nèi)容包括:隨機方法、隨機隱藏、盲法使用、失訪和退出4個方面進行評價，采用0～7分計分方法，1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻。最后將兩名研究者的評價結(jié)果進行交叉核對，如遇分歧交由第三位研究者進行協(xié)助判斷。

4 統(tǒng)計學方法

采用ReMan5.3系統(tǒng)對數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)評價，若I2＞50%且P＜0.1，則數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析，反之則選用固定效應模型；若數(shù)據(jù)類型為二分類數(shù)據(jù)則選擇比值（RR）作為療效分析統(tǒng)計。若為連續(xù)變量數(shù)據(jù)則采用加權(quán)平均差（WMD）作為結(jié)果分析，均采用95%的置信區(qū)間以 以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義，并最終以森林圖展示統(tǒng)計分析結(jié)果。

結(jié)果

1 文獻檢索

檢索出相關(guān)文獻53篇，經(jīng)過篩選之后納入5篇[7-11]，見圖1。

2 基本特征

共納入的5篇文獻，發(fā)表時間跨度為2009年-2020年，總樣本數(shù)為540人，實驗組272人，對照組268人。年齡為40.12～73歲，均符合IPF診斷標準，干預措施中有單用血府逐瘀湯治療或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)局指標以臨床有效率為主，同時存在報道肺功能、血氣分析、不良反應、中醫(yī)癥候積分、血清炎性因子、免疫球蛋白指標。

3 文獻質(zhì)量

納入的5篇文獻均為RCT文獻，其中2篇[7，10]具體描述了隨機方法，其中3篇[8-9，11]只提到了隨機分配；其中4篇[7-10]分配方案不隱蔽，其中1篇[11]分配方案隱蔽；均未使用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)均完整報告且無失訪情況；未見選擇性報告結(jié)果的情況；均無其他偏倚來源。見下圖:

納入文獻中改良版Jadad量表評分情況:唐文君 2019及王敏2019兩篇文獻得分均為3分，吳瓊 2017、袁杰 2020及郭玉琴 2019這三篇得分為4分，具體評分詳情見表1。

表1 實驗方法質(zhì)量評價

4 Meta分析

4.1 臨床有效率 5篇文獻均報道了臨床有效率，分析提示6篇研究中無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），遂采用固定效應模型；RR=1.28，95%Cl（1.15，1.43），P＜0.00001，結(jié)果提示實驗組療效顯著優(yōu)于對照組。

4.2 肺功能FVC 5篇文獻中有4篇[7-9，11]文獻提供了肺功能FVC的水平，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗該4項研究中統(tǒng)計學異質(zhì)性較大（P=0.02，I2=1.59），遂采用隨機效應模型進行Meta分析。最后結(jié)果顯示SMD=1.16，95%Cl（0.72，1.59），P＜0.00001，差別有統(tǒng)計學意義，提示實驗組肺功能FVC的提高優(yōu)于對照組。

4.3 肺功能FEV1 5篇文獻中有3篇[7，8，11]文獻提供了肺功能FEV1的水平，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗該3項研究中統(tǒng)計學異質(zhì)性較大（P＜0.0001，I2=94%），遂采用隨機效應模型進行Meta分析，最后結(jié)果顯示SMD=1.81，95%Cl（0.61，3.02），P＜0.00001，差別有統(tǒng)計學意義，提示實驗組肺功能FEV1的提高明顯優(yōu)于對照組。

4.4 腫瘤壞死因子α（TNF-α） 5篇文獻中有2篇[7，8]文獻提供了腫瘤壞死因子α的水平，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗該2項研究中統(tǒng)計學存在異質(zhì)性（P=0.15，I2=51%），遂采用隨機效應模型進行Meta分析，最后 結(jié) 果 顯 示MD=-3.82，95%Cl（-4.68，-2.96），P＜0.0001，差異有統(tǒng)計學意義，提示實驗組腫瘤壞死因子α的降低明顯優(yōu)于對照組。

5 不良反應

納入的5篇文獻中，有3篇[7-9]文獻均報告觀察組未見不良反應的增加。

討論

特發(fā)性肺纖維化（IPF）的年發(fā)病率為（6.8～16.3）/10萬人，病人從臨床確診到呼吸衰竭死亡的中位數(shù)生存期是3～5年，該病預后較差，死亡率較高[12]。對于IPF而言，目前還沒有藥物可以逆轉(zhuǎn)或者停止其肺纖維化的進展。因為免疫抑制劑的諸多副作用，近年來IPF的治療由抗炎治療慢慢轉(zhuǎn)向了抗纖維化治療，而現(xiàn)有的兩種常用治療藥物吡非尼酮和尼達尼布均只能延緩肺纖維化的進展[13]。IPF患者以慢性干咳，呼吸困難為主要癥狀，中醫(yī)學認為IPF患者病之本在肺腎二臟的虛損，病之標在痰、瘀血等病理性產(chǎn)物，血府逐瘀湯中桃仁、紅花、當歸、川芎、赤芍活血化瘀；當歸配合生地養(yǎng)血活血；柴胡、枳實調(diào)暢氣機；牛膝破血引血下行；桔梗開宣肺氣，引諸藥上行；甘草調(diào)和諸藥。全方攻補兼施、標本同治，符合中醫(yī)對IPF的認識，所以可以使用血府逐瘀湯臨床干預IPF患者。

本次研究共納入5篇文獻進行Meta分析，結(jié)果顯示:血府逐瘀湯實驗組組與對照組相比，可以提高患者臨床有效率、肺功能FVC、FEV1和降低腫瘤壞死因子α，且差別均有統(tǒng)計學意義。且5篇文獻中有3篇描述了實驗組與對照組相比，未見不良反應的增加。可此次Meta分析仍然存在一定的局限性:①納入的文獻數(shù)量不多②納入的文獻質(zhì)量仍有待提高③納入文獻的次要結(jié)局指標異質(zhì)性較大，對本次Meta分析有一定的影響④納入的文獻中均未對患者的病死率和生存率進行報道。因此通過以上的分析還不能得出肯定的臨床結(jié)論，仍需要更多的以血府逐瘀湯為主要干預措施的高質(zhì)量隨機對照實驗和多中心、大樣本的協(xié)作性研究來進一步完善本次研究結(jié)果，從而指導臨床。