活血消癭方治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的Meta分析

何楊，邵華

1 南京中醫(yī)藥大學(xué) 江蘇南京 210029 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院普外科 江蘇南京 210017

在臨床上，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是甲狀腺常見疾病，主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺腫大，易形成多發(fā)性結(jié)節(jié)，損害患者甲狀腺的正常生理機(jī)能，嚴(yán)重影響患者的身體健康。目前，臨床上主要給予患者手術(shù)切除和甲狀腺激素抑制等藥物治療，在一定程度上緩解了結(jié)節(jié)性甲狀腺腫疾病患者的病情，但復(fù)發(fā)率較高，結(jié)節(jié)難以根除。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫屬中醫(yī)“癭病”范疇，患者基本病機(jī)為氣滯、血瘀、痰凝等病理產(chǎn)物，交阻于頸部?；钛`方具有活血化瘀、理氣化痰、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，臨床實(shí)踐表明對(duì)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者起到顯著的治療效果。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，評(píng)價(jià)活血消癭方治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的有效性和安全性，為臨床運(yùn)用中醫(yī)藥治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫提供參考依據(jù)。

資料與方法

1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Cochrane 圖書館、中國(guó)知網(wǎng)、維普中文期刊、萬方數(shù)據(jù)，全面搜集活血消癭類方藥治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2020年3月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“活血消癭”“結(jié)節(jié)性甲狀腺腫”“中醫(yī)藥”等為主題詞，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“Blood-activating”“Xiao Ying”“Traditional Chinese Medicine”“Nodular Goiter”為檢索詞。

2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 ①研究類型為中醫(yī)活血消癭方治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法或分配隱藏，語(yǔ)種限定為中英文。②納入的病例需符合結(jié)節(jié)性甲狀腺腫西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)規(guī)定為:《黃家馴外科學(xué)》[1]、《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》[2]、《甲狀腺病學(xué)》[3]、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]。③不限制性別、年齡、病例來源和合并癥。干預(yù)措施中治療組采用活血消癭方或與其他療法配合進(jìn)行治療，對(duì)照組采用優(yōu)甲樂或甲巰咪唑片等西藥治療。④主要觀察指標(biāo)為臨床療效、中醫(yī)證候療效、甲狀腺激素水平、甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、中醫(yī)證候積分、甲狀腺體積。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①敘述性綜述、病例報(bào)告、會(huì)議報(bào)告等非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)等不符合要求的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)文獻(xiàn)。

3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，若在篩選過程中意見不一致，與第3位研究者協(xié)商裁定。資料提取中需要提取的信息包括研究者信息、研究方法、研究對(duì)象情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方案、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚，按照“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不明確”三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷。

4 統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析。二分類資料采用比值比（OR）；連續(xù)變量資料根據(jù)測(cè)量尺度相同與否，分別采用均數(shù)差（MD）或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），并提供其 95%置信區(qū)間（CI）。對(duì)各納入研究結(jié)果間的變異程度進(jìn)行檢驗(yàn)，若P＞0.05，I2＜50%，則采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。進(jìn)行敏感性分析，確定異質(zhì)性來源。采用倒漏斗圖的不對(duì)稱程度進(jìn)行發(fā)表性偏倚的檢測(cè)。

結(jié)果

1 納入研究基本信息

按照檢索策略進(jìn)行檢索，經(jīng)過篩選最終納入8篇符合隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究要求的文獻(xiàn)[6-13]，合計(jì)患者763例。在8篇文獻(xiàn)中，療程范圍在3～6個(gè)月；1項(xiàng)研究分別提供治療后3個(gè)月和6個(gè)月的臨床療效數(shù)據(jù)，其余指標(biāo)只提供患者治療6個(gè)月后的數(shù)據(jù)[10]；1項(xiàng)研究設(shè)置2個(gè)治療組（中藥組和聯(lián)合組）[8]；8項(xiàng)研究對(duì)照組和治療組臨床特征相似，基線比較相似度良好。納入研究的基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

8篇文獻(xiàn)中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究均采用隨機(jī)分組方式，1 項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表分組[7]，2項(xiàng)研究按照就診順序隨機(jī)分組[8，12]，其余研究未明確具體隨機(jī)方法；所有試驗(yàn)均未提及隨機(jī)分配方案隱藏或盲法；2項(xiàng)研究報(bào)道病例脫落及剔除[8，10]。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)比較見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)

3 Meta分析結(jié)果

3.1 臨床療效 吳珺[8]提供了西藥組、中藥組和聯(lián)合組的臨床療效數(shù)據(jù)，將其分為中藥組和對(duì)照組、聯(lián)合組和對(duì)照組，按兩個(gè)研究納入Meta分析；吳淑瓊[10]提供了治療3個(gè)月和6個(gè)月的臨床療效數(shù)據(jù)，將其作為兩個(gè)研究納入Meta分析。

納入研究都報(bào)道了臨床療效，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.92，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示（圖2）:活血消癭方組的臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥組，總效應(yīng)Z=9.75，OR=5.1，95%CI（3.68，7.08），P＜0.01。

圖2 臨床療效的Meta分析

3.2 中醫(yī)證候療效 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.62，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示（圖3）:活血消癭方組的中醫(yī)證候療效優(yōu)于常規(guī)西藥組，總效應(yīng)Z=6.69，OR=8.16，95%CI（4.41，15.09），P＜0.01。

圖3 中醫(yī)證候療效的Meta分析

3.3 甲狀腺激素水平

3.3.1 游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3） 根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P＜0.01，I2=76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示（圖4）:總效應(yīng)Z=2.12，SMD=-0.35，95%CI（-0.68，-0.03），P=0.03，2組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明活血消癭方與常規(guī)西藥相比，在調(diào)節(jié)患者游離三碘甲狀腺原氨酸方面沒有明顯優(yōu)勢(shì)。

圖4 游離三碘甲狀腺原氨酸的Meta分析

3.3.2 游離甲狀腺素（FT4） 根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P=0.009，I2=62%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示（圖5）:總效應(yīng)Z=1.69，SMD=-0.22，95%CI（-0.48，0.04），P=0.09，2組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明活血消癭方與常規(guī)西藥相比，在調(diào)節(jié)患者游離甲狀腺素方面沒有明顯優(yōu)勢(shì)。

圖5 游離甲狀腺素的Meta分析

3.3.3 促甲狀腺激素（TSH） 根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果（P＜0.0001，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示（圖6）:總效應(yīng)Z=1.45，SMD=1.12，95%CI（-0.39，2.63），P=0.15，2組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明活血消癭方與常規(guī)西藥相比，在調(diào)節(jié)患者促甲狀腺激素方面沒有明顯優(yōu)勢(shì)。異質(zhì)性較大的原因可能是因?yàn)榕丝o[6]、蔡賽君[11]在活血消癭方中加入具有理氣、化痰作用的中藥，造成治療組患者促甲狀腺激素水平較對(duì)照組顯著降低。

圖6 促甲狀腺激素的Meta分析

3.4 甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.61，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示（圖7）:活血消癭方組在減小甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑方面的作用優(yōu)于常規(guī)西藥組，總效應(yīng)Z=11.4，MD=-0.6，95%CI（-0.7，-0.5），P＜0.01。

圖7 甲狀腺結(jié)節(jié)的最大直徑的Meta分析

3.5 中醫(yī)證候積分 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.82，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示（圖8）:活血消癭方組在降低中醫(yī)證候積分方面的作用優(yōu)于常規(guī)西藥組，總效應(yīng)Z=12.0，SMD=-1.35，95%CI（-1.57，-1.13），P＜0.01。

圖8 中醫(yī)證候積分的Meta分 析

3.6 甲狀腺體積 異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間同質(zhì)性好（P=0.87，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié) 果 顯 示（圖9）:總 效 應(yīng)Z=0.46，MD=0.25，95%CI（-0.82，1.32），P=0.64，2組差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明活血消癭方與常規(guī)西藥相比，在減小甲狀腺體積方面沒有明顯優(yōu)勢(shì)。

圖9 甲狀腺體積的Meta分析

4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的臨床療效這一結(jié)局指標(biāo)做漏斗圖分析，如圖10顯示:散點(diǎn)圍繞中心線未完全呈對(duì)稱分布，納入研究存在發(fā)表偏倚。分析其原因，可能與樣本偏倚和數(shù)量、文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施不同等因素有關(guān)。

圖10 臨床療效的漏斗圖

5 敏感性分析

將所有結(jié)局指標(biāo)中納入研究逐個(gè)剔除，采用不同統(tǒng)計(jì)方法，重新合并效應(yīng)量，并未剔除前分析結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，剔除研究或改變統(tǒng)計(jì)學(xué)方法后，臨床療效、中醫(yī)證候療效、游離甲狀腺素、甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑、中醫(yī)證候積分、甲狀腺體積的合并效應(yīng)量未見明顯改變，結(jié)果穩(wěn)??；游離三碘甲狀腺原氨酸的Meta分析在剔除代軼楠[9]、蔡賽君[11]的研究后，促甲狀腺激素的Meta分析在剔除潘奎靜[6]、蔡賽君[11]研究后，結(jié)果發(fā)生本質(zhì)性變化，結(jié)果敏感性較高。對(duì)納入研究方案、結(jié)局指標(biāo)等因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致合并效應(yīng)量指標(biāo)結(jié)局不穩(wěn)定的原因可能是由于干預(yù)措施的不同:①潘奎靜[6]、蔡賽君[11]在活血消癭方基礎(chǔ)上分別加入了具有化痰、理氣作用的中藥；②代軼楠[9]在治療組干預(yù)措施中增加了夏枯草膠囊，其具有清火、明目、散結(jié)、消腫的功效。

討論

活血消癭方主要由蛻螂蟲、土鱉蟲、蜈蚣、莪術(shù)、王不留行、桃仁、貓爪草、柴胡組成。三味蟲藥具有破積消癥、消癰散腫等功效，有抗癌作用；莪術(shù)、王不留行、桃仁、貓爪草起到活血化瘀的功效，同時(shí)具有免疫抑制作用；柴胡可疏肝解郁、疏散退熱。研究表明，活血消癭方可通過多靶點(diǎn)作用于PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制甲狀腺細(xì)胞增殖、促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞凋亡等途徑對(duì)治療結(jié)節(jié)性甲狀腺腫發(fā)揮作用[17-18]，臨床上療效也得到驗(yàn)證。

Meta分析結(jié)果顯示:與對(duì)照組（常規(guī)西藥）相比，治療組（活血消癭方）在臨床療效、中醫(yī)證候療效、減小甲狀腺結(jié)節(jié)直徑、降低中醫(yī)證候積分等方面具有一定優(yōu)勢(shì)。在調(diào)節(jié)甲狀腺激素水平（FT3、FT4、TSH）、減小甲狀腺體積等方面，治療組和對(duì)照組結(jié)局指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Meta分析結(jié)果受納入文獻(xiàn)質(zhì)量影響，主要包括:①只有1篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表分組，2篇采用按就診順序隨機(jī)分組的高風(fēng)險(xiǎn)方式，其余均未描述隨機(jī)分組方式，且未提及隨機(jī)分配方案隱藏，無法判斷隨機(jī)分配方式合理性；②納入文獻(xiàn)均屬小樣本研究，存在造成有偏樣本的風(fēng)險(xiǎn)，影響結(jié)局指標(biāo)真實(shí)性。