靜脈輸注細胞毒性藥物導致集中發生過敏反應的案例探析Δ

王 哲，馬英杰

(1.首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥學部，北京 100038；2.臨床合理用藥評價北京市重點實驗室，北京 100038；3.臨床合理用藥評價國際合作聯合實驗室，北京 100038)

2019年6—7月，北京市某三級甲等醫院(以下簡稱“該院”)腫瘤內科連續發生患者使用細胞毒性藥物后出現皮疹、心慌、胸悶和呼吸困難等癥狀的不良反應。為分析此次密集發生的類過敏癥狀的原因，臨床藥學組對過敏反應的病例展開了認真的調研，調查分析后排除了輸液反應的可能。6—7月處于北京市1年中氣溫和濕度最高的時期，平均最高氣溫32 ℃，平均相對濕度68%，調查發現細胞毒性藥物使用過程中存在成品輸液暴露于室溫環境中運輸和病區通風降溫不佳，可能是導致此次事件的原因。在臨床實踐過程中，藥物引起的過敏反應和輸液反應很難鑒別，如在接受靜脈門冬酰胺酶治療的急性淋巴細胞白血病的兒童患者中，單憑臨床表現很難明確區分過敏反應與輸液反應，需要借助檢測門冬酰胺酶活性來進行鑒別[1]。此次事件發生后，因不良反應上報的滯后性導致無法獲得患者發生反應時的血液生化指標，因此采用排除分析的調研方法，盡快排除了輸液反應的可能，為臨床實踐中遇到類似問題提供了解決思路和參考。為了避免今后再次出現類似的事件，本研究在闡述調查過程并分析結果的基礎上，提出相應的對策和建議，為進一步加強細胞毒性藥物的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2019年6—7月該院腫瘤內科輸注細胞毒性藥物引發多起過敏反應。針對此次上報的5個病例進行研究。5例患者中，男性患者2例，女性患者3例；原發腫瘤包括直腸、胰腺、肺和卵巢惡性腫瘤，其中4例患者有多發轉移灶；從過敏史來看，1例患者有青霉素過敏史，另外4例患者均無食物和藥品過敏史；從過敏過程來看，2例患者在輸注細胞毒性藥物10～15 min出現過敏癥狀，2例患者在用藥第2日出現過敏癥狀，1例患者在用藥4 d后出現過敏癥狀；2例患者的過敏癥狀在20～30 min后緩解，3例患者的過敏癥狀在3～10 d后消失；從伴發疾病來看，2例患者為乙型肝炎表面抗原攜帶者，2例患者為低蛋白血癥。5例過敏患者的基本信息見表1。

表1 5例過敏患者的基本信息Tab 1 Basic information of 5 patients with allergic reactions

1.2 方法

輸液反應與超敏反應的臨床表現難以鑒別，但不能及時甄別輸液反應與藥物過敏就有可能造成更大范圍的群體事件。因此，為防止輸液本身質量問題引起患者產生輸液反應，通過查閱相關文獻[2-3]，并實際走訪調查藥品供應、藥品配置、藥品保存和臨床使用等環節(見圖1)，理清可能引起輸液質量的問題[4]；再調取視頻監控，對溫感控制等相關記錄進行排查，最終發現可能引起此次靜脈輸注細胞毒性藥物導致過敏反應集中發生的原因。

圖1 影響靜脈輸液質量的環節Fig 1 Links that affect the quality of intravenous infusion

2 結果

2.1 不良反應相關性評價

對5例患者進行不良反應Naranjo評分。5例均有明確的藥物-時間相關性；2例為速發型過敏反應，3例為遲發型過敏反應；除1例患者回家后未及時就醫外，其余4例患者在停藥、使用特異性拮抗劑地塞米松或抗組胺藥后癥狀明顯緩解或消退；3例患者輸注藥物后出現皮疹，皮疹不是輸液反應的典型癥狀[5]，故不能用輸液反應解釋此3例患者出現的癥狀；另外2例速發型過敏反應以惡心、心跳加速為主要臨床表現，無法鑒別是否為輸液反應[6]。因此，根據上述特征及分析結果進行評估，5例不良反應中，3例評分為6分(很可能是輸液反應)，2例評分為3分(可能是輸液反應)。5例過敏患者的不良反應相關性評價見表2。

表2 5例過敏患者的不良反應相關性評價Tab 2 Correlation evaluation of adverse drug reactions in 5 patients with allergic reactions

2.2 實際調查

2.2.1 藥品供應環節：藥品供應環節引起過敏可能有2個方面，一是藥品自身存在質量問題，二是溶劑存在質量問題。針對此次發生過敏反應的化療藥和溶劑批次，檢查了供貨商和藥庫以及靜脈用藥調配中心(pharmacy intravenous admixture services，PIVAS)藥庫管理員的驗收記錄，質檢報告、藥品外觀均未見明顯異常。在儲存期間，溫濕度報警記錄也未見明顯異常。

2.2.2 藥品保存環節：藥品儲存過程中，環境溫度和濕度是重要的影響因素[7]。此次引發過敏反應的有吉西他濱、卡鉑、奧沙利鉑和培美曲塞二鈉4種藥品，其藥品說明書中明確規定了藥品儲藏條件，奧沙利鉑應避光在25 ℃下儲存；卡鉑應在15～30 ℃室溫下避光保存；吉西他濱應在15～30 ℃室溫下儲存；培美曲塞二鈉應在室溫下儲存。排查PIVAS一級庫和二級庫的溫濕度記錄，查詢結果均符合“常溫庫不高于30 ℃、陰涼庫不高于20 ℃”的規定，避光措施完善，溫濕度記錄完整，溫感報警裝置工作正常。

2.2.3 藥品配置環節：在藥品配置過程，可能會因配置環境不達標、混合配置引入其他藥物性過敏原、成品輸液破損造成污染以及成品發生沉淀而產生輸液反應。經調查，由于此次涉事藥品均由PIVAS統一配置后發放至病區。為了排除以上原因造成的輸液反應，調取了涉事醫囑的配置視頻資料。根據視頻資料顯示，發生過敏反應的涉事醫囑配置過程符合要求。在查詢當日病區交接單時，取藥護士也確認成品輸液外觀澄明無異物、無漏液。排除了配置過程中不規范操作引起輸液反應的可能性。

2.2.4 臨床使用環節：成品輸液的儲存條件和儲存時間也是造成輸液反應的重要因素之一。據調查，此次引起過敏反應的成品輸液在病區取回后立即使用，未儲存。成品輸液用黑色避光袋保護，僅在運輸過程中于室溫下存放。但在輸注前液體中未見明顯肉眼可見改變。過快的滴注速度也可增加不良反應的發生概率[8]。護士確認5例患者使用過程中未快速滴注且患者未自行調整滴注速度。

2.2.5 溶劑：正確選用溶劑是避免藥物降解的重要因素[9]。5例患者醫囑選用溶劑合理，可以排除溶劑錯誤導致的藥物降解。溶劑本身質量也是導致過敏的潛在因素，基于PIVAS同日細胞毒性藥物醫囑為同一批次溶劑、同一批次藥品由同一化療崗位人員在同一操作臺配置完成的特點，同一批次的溶劑如存在問題會隨著成品輸液分發至其他病區使用后引發同樣的反應。據此，臨床藥學組對被調查的5例患者輸注的細胞毒性藥物與相同批次的溶劑在其他病區的使用結果進行了對比分析。結果發現，在發生過敏反應的腫瘤內科醫囑中，有3組藥品在當日具有一同調配的其他相同藥物醫囑，分別分布在兒科(卡鉑6例)、腦膠質瘤科(奧沙利鉑2例)和胸部外科(吉西他濱1例)，共涉及9例患者10組醫囑，使用后患者未見明顯異常反應，具體情況見表3。

表3 5例過敏患者所用同種同批次藥品的病區使用情況(N=10)Tab 3 Ward use of the same type and batch of drugs in 5 patients with allergic reactions(N=10)

2.3 改進措施及結果

調查結果顯示，藥品供應、藥品保存、藥品配置和臨床使用等環節中，醫務人員的管理、操作是規范的、標準的，沒有發現影響藥物質量的污染因素。同日相同配置的細胞毒性藥物在其余病區患者使用后未出現發熱及心跳加快等典型癥狀，可以排除輸液反應的可能。由于在接到不良反應上報時部分患者已經出院，無法獲得患者用藥后血象及血藥濃度等檢查結果，無法明確分析過敏反應的發生原因。但是，結合此次集中過敏反應發生于2019年6—7月間且集中在腫瘤內科，高溫高濕的客觀環境引起了注意，而調查過程中發現，確實存在化療藥成品輸液暴露于室溫環境下運輸及腫瘤內科病區通風設備陳舊的異常環境因素。因此，進行了針對性的改進：(1)成品輸液儲存方面，PIVAS增加了配置批次，以減少細胞毒性藥物的儲存時間；夏季(6—8月)，建議將對溫度敏感的鉑類藥物打包至病區現用現配，如病區不具備條件，將成品輸液置于2～8 ℃保溫箱內由專人配送至病區。(2)病區條件因客觀建筑原因無法及時得到改善，但2020年由于新型冠狀病毒肺炎疫情的發生，醫院嚴格限制病房收治人數及家屬陪護，病房收治患者按照一屋一人，改善了患者的治療環境。因此，在2020年6—7月間，腫瘤內科共使用卡鉑15例，奧沙利鉑4例，吉西他濱2例，培美曲塞二鈉8例，未接到過敏反應上報。

3 討論

3.1 高溫影響配送過程中的藥物穩定性

過高的儲存溫度可以加速成品細胞毒性藥物輸液的降解[10-11]。李斌等[12]經研究發現，順鉑在避光條件下，稀釋后的溶液如未在恒溫條件下儲存會加速分解。蘇晨霞等[13]通過高效液相色譜法測定發現，相同時間內，奧沙利鉑溶液儲藏的溫度越高，產生的有關物質越多。經調查發現，腫瘤內科相比其他科室距離PIVAS的距離最遠，稀釋后成品細胞毒性藥物在運送過程中雖然全程有避光袋進行避光保存，但暴露在室溫下的時間長于其他科室。因此，在夏季高溫狀態下，對于鉑類藥物、阿糖胞苷、環磷酰胺、吉西他濱、培美曲塞和紫杉醇等對溫度敏感的藥物，應控制成品輸液運輸、儲存和輸注時的室溫，盡量現用現配。

3.2 高溫高濕導致人體免疫系統異常

Bodaghkhani等[14]的研究結果顯示，氣候因素中，環境溫度及濕度升高是導致哮喘患者入院的重要誘因。也有文獻報道，夏季高溫高濕通過影響木質房屋內酵母菌的數量從而導致免疫系統異常激活，誘發夏季型過敏性肺炎[15]。夏季潮濕的空氣也是導致北京地區兒童哮喘和鼻炎發作的重要因素[16]。因此，高溫高濕可以引起人體免疫系統的異常改變。越來越多的研究結果發現，氣候因素與過敏性皮炎的發生存在關聯。美國一項研究結果顯示，在炎熱地區，當溫度升高時，特異性皮炎的發生率會明顯升高[17]。陳麗[18]的研究結果發現，高溫可以增加新生兒濕疹的發病概率，將病房溫度控制在22～20 ℃可以促進濕疹的消失。本次調查過程中也確實發現，發生集中過敏的病區所在大樓建筑年限久遠，通風設備不及其他病區良好，客觀上造成患者在夏季長期暴露于高溫高濕的環境中。高溫高濕可以導致皮膚的屏障功能和局部免疫功能的變化，可能是誘發患者皮膚過敏反應高發的一個潛在因素。

本次事件的調查結果提示，為了進一步提高細胞毒性藥物的合理應用水平，建議在夏季高溫期間，細胞毒性藥物盡量做到現用現配，尤其是鉑類等溫度敏感性藥物，盡量縮短儲存時間。如果需要PIVAS集中配置，成品輸液應采用2～8 ℃恒溫配送。應優化PIVAS藥品配置順序，減少成品輸液滯留時間[19]。細胞毒性藥物成品輸液配送至病區后，藥師應負責提示醫師和護士藥物使用的注意事項和貯存時間，合理沖管、及時用藥可降低不良反應的發生率[20]。其次，應加強病區環境的控制，保持通風，通過中央空調將環境控制在26～28 ℃，相對濕度控制在57.1%～59.5%，送風速度為0.3 m/s，提高患者的舒適度[21]。對于易感人群更應加強監護，一旦出現過敏癥狀，應立即對癥處理。