左氧氟沙星致重度藥源性血小板減少癥的藥學監護Δ

鄒鳳丹，常馨予，李璐暘，國 琦，郭桂明#

(1.北京小湯山醫院藥學部，北京 102211；2.首都醫科大學附屬北京中醫醫院臨床藥學科，北京 100010)

藥源性血小板減少癥是指因某些藥物導致外周血中血小板計數降低至低于正常值(血小板計數<100×109/L)而引起的出血性疾病；當血小板計數<5.0×109/L時，為重度藥源性血小板減少癥[1]。左氧氟沙星最常見的不良反應為惡心、頭痛、腹瀉、腹痛、失眠、便秘和頭暈，嚴重的不良反應包括肌腱炎和肌腱斷裂、重癥肌無力惡化、超敏反應及其他有時可能致命的不良反應等，致血小板減少癥較不常見。本研究通過臨床藥師對1例疑似使用左氧氟沙星致重度藥源性血小板減少癥的病例進行藥物治療分析，探索左氧氟沙星的藥學監護要點。

1 病例資料

某82歲老年女性患者，主因“雙下肢反復水腫10余年，血肌酐升高7年，加重10年”，以“慢性腎衰竭”收入首都醫科大學附屬北京中醫醫院(以下簡稱“我院”)腎內科(2018年1月23日入院)。既往高血壓病史13年，血壓最高為200/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；2型糖尿病史；冠心病病史3年，曾服用阿司匹林后出現便潛血陽性，未予藥物干預；慢性淺表性胃炎、十二指腸球潰瘍病史2年；10 d前于我院ICU住院期間診斷為“肺部感染”；痛風性關節炎病史3年；雙膝滑膜炎、關節腔積液病史8年；骨質疏松病史3年，現絕對臥床。

為進一步治療收入我院腎內科，患者入院時乏力氣短，胸悶憋氣，咳嗽咳痰明顯。入院體格檢查：體溫36.0 ℃，脈搏78次/min，呼吸15次/min，血壓151/69 mm Hg；周身未見瘀點、瘀斑及皮下出血；雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及爆裂音。輔助檢查：腎功能檢查結果顯示，肌酐463.7 μmol/L，尿酸422.6 μmol/L，鈣離子濃度1.83 mmol/L；全血細胞分析結果顯示，白細胞計數9.22×109/L，血紅蛋白81 g/L，血小板計數139×109/L；C反應蛋白53.80 mg/L。過敏史：對青霉素、磺胺類藥物和氨基酸過敏。過敏原檢測：對磺胺嘧啶、磺胺咪、磺胺胍、丙烯酸纖維和硫柳汞過敏。入院診斷：(1)慢性腎衰竭(CKD 5期)(腎性貧血、腎性骨病、代謝性酸中毒和高尿酸血癥)；(2)冠心病；(3)心功能不全(美國紐約心臟病協會心功能分級為Ⅳ 級)；(4)2型糖尿病伴血糖控制不佳(2型糖尿病周圍神經病變)；(5)高血壓3級(很高危)；(6)肺部感染；(7)消化性潰瘍。

2 主要治療經過

患者入院后(1月23日)，予以“硝苯地平控釋片3 mg，1日1次，口服”降壓，“葉酸片5 mg，1日3次，口服；重組人促紅素注射液4 000 IU，1周2次，皮下注射”糾正貧血，“碳酸氫鈉片0.5 g，1日3次，口服”糾正代謝性酸中毒，“碳酸鈣片0.75 g，1日2次，口服”補鈣，“單硝酸異山梨酯分散片20 mg，1日2次，口服”治療冠心病，“枸櫞酸莫沙必利片5 mg，1日3次，口服”促進胃腸蠕動；因“肺部感染”，予以“左氧氟沙星氯化鈉注射液(規格：左氧氟沙星0.5 g與氯化鈉0.9 g)100 ml，1日1次，靜脈滴注”抗感染治療。

入院第2日(1月24日)下午，全血細胞分析危急值回報血小板計數為5×109/L，血小板計數已嚴重降低，醫師立即查看患者，無牙齦出血、無皮下出血，左上肢散在瘀斑，急予“氨肽素片1 g，1日3次，口服；利可君片20 mg，1日3次，口服”升血小板治療。請臨床藥師會診，藥師認為左氧氟沙星氯化鈉注射液引起血小板減少癥的可能性最大，建議醫師立即停止左氧氟沙星的使用，醫師采納建議并停用左氧氟沙星。繼續監測血常規(患者住院期間血小板計數變化情況見圖1，血小板計數最低降至3×109/L)，同時繼續予以“氨肽素片、利可君片”口服升血小板治療，給予“新鮮冰凍血漿”補充凝血因子、“注射用重組人白介素-11、人免疫球蛋白、輸注血小板”升血小板治療。于1月28日開始應用“注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉”調節免疫，后改為口服醋酸潑尼松龍片。治療血小板減少癥所用的藥物及措施見表1。經過一系列治療后，患者血小板計數較前恢復，出血表現基本消失。患者住院期間血小板減少癥的臨床表現見表2。

表1 治療血小板減少癥所用的藥物及措施Tab 1 Drugs and measures for the treatment of thrombocytopenia

表2 患者住院期間血小板減少癥的臨床表現Tab 2 Clinical manifestations of thrombocytopenia during hospitalization

圖1 患者住院期間血小板計數變化情況Fig 1 Changes of platelet count during hospitalization

2月22日，患者血小板計數相對平穩，無皮下出血等情況，腎功能平穩，血肌酐維持在400 μmol/L左右，考慮患者病情好轉準予出院至二級醫院進一步調理治療，并囑咐患者出院后監測血常規及腎功能。出院診斷：(1)—(7)同入院診斷；(8)骨質疏松；(9)免疫性血小板減少、全血細胞減少；(10)多臟器功能衰竭；(11)低白蛋白血癥。

3 藥學監護

3.1 藥師分析患者血小板減少的原因

患者入院前血小板計數正常，于第1日使用藥物治療后血小板計數迅速降低，故臨床藥師首先懷疑是由藥物引起的不良反應。藥師通過查看患者所用藥物的藥品說明書、相關文獻，發現藥品說明書中提到左氧氟沙星有致血小板減少的可能，同時有文獻報道“左氧氟沙星致血小板減少癥”[2-6]，再結合世界衛生組織烏普薩拉監測中心建議使用的“Karch和Lasagna藥品不良反應關聯性評價分析方法”[7]，判斷左氧氟沙星是引起血小板減少的可疑藥物，于是立即建議醫師停止左氧氟沙星的使用。

3.2 左氧氟沙星致血小板減少的機制

藥物致血小板減少的機制包括骨髓抑制性、免疫性血小板減少和非免疫性血小板減少，其中，骨髓抑制性指藥物通過抑制巨核細胞生成或對巨核細胞有直接毒性作用而致血小板和全血細胞減少；免疫性血小板減少是指藥物進入人體后作為半抗原結合血漿中的大分子蛋白質而形成全抗原，進而在體內激發產生抗體，或者藥物在體內與抗體結合成免疫復合物，然后附著于血小板膜上，三者復合物再吸附于血清補體C3上使血小板遭到破壞而減少，又或者藥物及其代謝產物直接刺激機體產生抗體，而抗體與血小板結合進而改變血小板表面結構從而刺激機體產生抗血小板的抗體；非免疫性血小板減少指藥物對血小板有直接破壞作用[8-10]。該患者于2018年2月1日行骨髓穿刺，排除骨髓抑制，考慮為免疫性血小板減少的可能性大，故左氧氟沙星致血小板減少的機制可能為免疫性的。

3.3 致血小板減少癥的危險因素

3.3.1 患者年齡：老年患者是藥品不良反應發生的高危人群，2017年全國藥品不良反應監測網絡收到《藥品不良反應/事件報告表》142.9萬份，其中>65歲老年患者的報告占26.0%，較2016年有所升高。有文獻報道指出，>60歲老年人因藥物治療產生不良反應的可能性是一般成年人的2～2.5倍[11]。老年患者易發生藥品不良反應，一方面，因為老年患者通常基礎疾病多，聯合用藥多，有研究結果表明，聯合服用5種以上藥物者不良反應發生率將升高約6倍[12]；另一方面，老年人生理機能退行性變化導致藥動學發生改變，表現為藥物代謝減慢，藥物在體內長期蓄積，且老年人體液量減少，血漿蛋白相應減少，進而游離型藥物增加，導致藥物總體活性增強，加大了不良反應發生風險[13]。

3.3.2 特殊人群：(1)腎功能不全。左氧氟沙星藥品說明書中提到該藥主要以原形由尿液排出，其平均終末血漿清除半衰期約為6～8 h，但腎功能不全的患者可能延長。臨床上需要根據肌酐清除率調整給藥劑量，肌酐清除率≥50 ml/min的患者不需要調整劑量；而對于腎功能不全的患者(肌酐清除率<50 ml/min)，為避免藥物蓄積需調整劑量。肌酐清除率在50～80 ml/min范圍內(輕度腎功能減退)的患者，左氧氟沙星正常劑量給藥不會引起藥物蓄積；肌酐清除率在20～50 ml/min范圍內(中度腎功能減退)的患者，左氧氟沙星在體內的消除半衰期延長至10 h及以上，左氧氟沙星500 mg、1日1次連續給藥，藥物在體內輕度蓄積，如果將給藥方案調整為首劑500 mg，隨后250 mg，1日1次連續給藥，藥物則不會形成蓄積；肌酐清除率<20 ml/min(重度腎功能不全)的患者，藥物消除半衰期可能延長至27 h及以上，左氧氟沙星500 mg、1日1次連續給藥，藥物在給藥第3日起可能會在體內形成明顯蓄積[14]。(2)過敏體質。過敏體質是指在稟賦遺傳基礎上形成的一種特異體質，在外在因子的作用下，生理功能和自我調適力低下，反應性增強，其敏感傾向表現為對不同變應原的親和性和反應性呈現個體體質的差異性和家族聚集的傾向性，過敏體質與過敏性疾病之間有著非常密切的關系[15]。有文獻指出，過敏體質的患者變態反應發生的概率較無變態反應史者高4～10倍，屬于不良反應高危人群[16]。因此，對于既往對多種藥物或食物發生過過敏的過敏體質患者，用藥時需特別注意，其再次發生藥品不良反應的概率往往比正常人高。

3.4 藥源性血小板減少癥治療方案的選擇

一旦發現患者血小板減少，應立即停用所有可疑藥物[17]。癥狀輕者不需要其他治療，出血癥狀于1～7 d內可逐漸停止，血小板計數于停藥后7～10 d內有可能恢復至正常；但對于重癥患者(血小板計數<10×109/L，致命性出血患者)，在立即停用可疑藥物的同時，還應輸注血小板和靜脈滴注免疫球蛋白、口服升血小板藥，對于可以使用糖皮質激素的患者，還可以使用糖皮質激素調節免疫進而促進血小板計數回升[18]。本研究中，該患者血小板計數已重度降低，出現致命性的出血，應該在一開始就輸注血小板，這是最快速、最直接的升血小板方法[19]。但患者家屬一開始拒絕給患者輸注血小板的治療方案，故一開始采取口服升血小板藥、輸注新鮮冰凍血漿、注射用重組人白介素-11及滴注人免疫球蛋白的治療，但患者血小板計數回升不明顯，醫師后期又與患者家屬商議，家屬最終同意輸注血小板。又考慮患者存在感染，一開始并未給予糖皮質激素，后經腎內科主任醫師討論，權衡利弊后使用糖皮質激素，且應用期間密切關注患者病情變化。

4 討論

左氧氟沙星注射液致藥源性血小板減少的文獻報道較少，但對患者危害較大，可能危及生命，臨床使用該藥時，應早期及時監測，并及時給予對癥處理[20]。臨床藥師應重視對藥源性血小板減少癥的判斷和治療，在藥學實踐中不斷發現和總結藥學監護的要點，充分發揮臨床藥師的作用。

同時，臨床藥師可以通過對患者提供藥學監護為切入點深入參與臨床工作，在給醫師提供藥學知識與信息、協助醫師處理藥品不良反應及為患者提供藥學監護的過程中學習專業知識、提高自身技能，更重要的是培養解決臨床藥學問題的思維能力，體現臨床藥師的價值與意義。