血清同型半胱氨酸水平與卒中后抑郁的相關性

王 璐 胡 穎 鐘 琪 陳 蕾 祝 濱 徐明然 衛清琪 王 俊

卒中后抑郁(post stroke depression, PSD)是缺血性腦卒中的重要并發癥，約占卒中患者的10.5%～35.6%，卒中發生后的各個時間內均可出現。目前，PSD的診斷尚無統一標準。我國2016年發布的“卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識”中推薦對所有卒中患者進行多時間點篩查、評估和診斷，相關癥狀持續1周以上即可考慮診斷。PSD是腦卒中患者認知功能減退的重要危險因素，認知功能減退可進展至癡呆，極大影響卒中患者的預后。根據現有精神科抑郁癥治療標準，需在出現抑郁癥狀2周后才能用藥，且多數抗抑郁藥物的起效時間需2周，給PSD患者的早期治療增加了難度。因此，對PSD發生的危險因素的識別以及早期干預和治療，將有利于促進卒中患者康復并減少或延緩認知障礙的發生。

高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)血癥是心腦血管疾病的重要危險因子，血清Hcy水平升高與認知障礙發生密切相關，亦是認知功能減退的獨立危險因素之一。盡管高Hcy水平對腦卒中有重要影響，但有關抗Hcy治療方面的研究大多僅限于卒中的預防；而高Hcy血癥對卒中結局影響的證據仍然不足，是否需要在卒中急性期積極治療高Hcy血癥目前也尚無定論。因此，本研究旨在通過卒中患者急性期的血清Hcy水平與抑郁的相關性研究，并結合降Hcy治療觀察對PSD及認知損害的作用，為PSD早期干預提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年12月于上海交通大學附屬第九人民醫院黃浦分院神經內科急性缺血性腦卒中患者的臨床資料，共計300例。其中男性183例，女性117例；年齡53～79歲，平均(62.3±6.2)歲；發病時間2～18 h；學歷：小學及以下32例，中學185例，大專及以上83例；卒中病程4～26周；125例患者合并高血壓，55例患者合并糖尿病。

納入標準：①年齡18～75歲；②腦卒中診斷符合2018年最新版急性缺血性腦卒中的診治指南，經腦部CT或MRI檢查確診，首次發病，發病至入院時間<72 h；③PSD診斷符合美國《精神障礙診斷與統計手冊(第4版)》關于器質性抑郁的標準；④能夠完成隨訪，臨床資料完整。排除標準：①合并惡性腫瘤、腦出血、嚴重肝腎功能障礙；②合并其他系統疾病，如慢阻肺、內分泌疾病、消化系統疾病、營養代謝性疾病、自身免疫性疾病，需要服用糖皮質激素；③妊娠或哺乳期婦女；④卒中前已診斷抑郁或認知功能異常；⑤既往手術、創傷、放化療史。

1.2 研究方法 根據漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale-24, HAMD-17)評估患者抑郁狀態，其中HAMD評分≥8分為抑郁，8～17分為輕度，17～24分為中度，≥24分為重度；本研究根據HAMD-17評分將300例患者分為PSD組(

n

=99)和無PSD組(

n

=201)。采用美國國立衛生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)評估神經功能缺損程度，1～4分為輕度，5～15分為中度，>15分為重度。根據患者受教育程度采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)評估認知功能狀態，得分低于分界值(未受學校教育者為17分、教育年限≤6年為20分、教育年限> 6年為24分)為認知功能減退。每例患者分別由2名專業人員獨立完成上述評分，并取平均值。

采用化學發光免疫法檢測血清Hcy水平，采用日本日立株式會社生產日立7600-020全自動生化分析儀，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供，根據操作說明書步驟完成，分別檢測3次取平均值。血清Hcy >15 μmol/L，診斷為高Hcy血癥，15～30為輕度，31～100為中度，>100為重度。

1.3 治療及預后觀察 針對PSD組的高Hcy患者(以中位數為標準，高于中位數記為高Hcy，共65例)進行降Hcy治療。具體方法為控制飲食(低脂、低蛋白)、口服維生素B6(國藥準字H44023351， 廣東華南藥業集團有限公司)，每天1次，每次1～2片；葉酸(國藥準字H10970079，北京斯利安藥業有限公司)，每天3次，每次5 mg，療程為3個月。比較高Hcy患者治療前后血清Hcy水平、HAMD-17評分和MoCA評分的變化。

2 結果

2.1 兩組患者相關資料比較 PSD組患者HAMD評分(19.8±6.5)分，其中輕度34例，得分(11.12±2.35)分；中度45例，得分(23.23±4.10)分；重度20例，得分(28.00±2.10)分。無PSD組平均(4.5±2.3)分。與無PSD組相比，PSD組患者NIHSS評分高、MoCA評分低、血清Hcy水平高，差異有統計學意義(

P

均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者相關資料比較

2.2 血清Hcy與量表評分的Pearson相關性分析 300例腦卒中患者血清Hcy與MoCA評分呈負相關(

r

=-0.305，

P

=0.001)，而與HAMD-17評分呈正相關(

r

=0.242，

P

=0.007)。見圖1、2。

圖1 血清Hcy與MoCA評分關系

圖2 血清Hcy與HAMD-17評分關系

2.3 logistic回歸分析 將單因素分析中有意義的指標如卒中病程、NIHSS評分、血清Hcy水平、MoCA評分納入多因素logistic回歸分析，計量資料以均值為界限轉化為分類資料，賦值情況見表2。多因素logistic回歸分析顯示，卒中病程、NIHSS評分、MoCA評分、血清Hcy水平均是PSD發生的獨立危險因素(

P

<0.05)。見表3。

表2 影響PSD發生的logistic多因素回歸分析變量賦值表

表3 影響PSD發生的logistic回歸分析結果

2.4 高Hcy血癥患者治療前后相關指標比較 65例PSD患者降Hcy治療3個月后，血清Hcy水平降低、HAMD-17評分降低、MoCA評分升高，差異有統計學意義(

P

均<0.05)。見表4。

表4 高Hcy血癥患者治療前后指標比較(n=65)

3 討論

根據最近的流行病學資料顯示，約有三分之一患者在發生腦卒中后的1年內，存在不同程度的抑郁和焦慮，然而只有10%左右的PSD患者被確診并接受治療。本研究結果顯示，PSD組患者卒中病程較長、NIHSS評分較高、血清Hcy水平較高。卒中病程、NIHSS評分、血清Hcy水平是PSD發生的獨立危險因素。因此，筆者認為，對于腦卒中患者卒中病程長、NIHSS評分高、血清Hcy水平高的患者，應高度警惕PSD的患病風險。

盡早進行抑郁篩查和預防性抗抑郁治療，可能降低PSD發生率或推遲發病時間，改善臨床預后。一項meta分析研究顯示，急性腦卒中后用5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)類藥物預防性抗抑郁治療可降低抑郁發生率，改善抑郁癥狀、運動功能及神經功能，并且對死亡率和不良事件發生率無影響，說明急性腦卒中后抗抑郁治療是有效的。既往研究發現，伴有高Hcy的老年卒中患者，其抑郁障礙患病風險增加70%，而補充B族維生素和葉酸，則可在降低卒中風險的同時，降低卒中患者繼發抑郁癥風險，或提高抗抑郁的療效。本研究針對65例PSD患者進行降Hcy治療3個月后，顯示患者的HAMD-17評分降低、MoCA評分升高，說明降低血清Hcy水平可改善抑郁和認知功能。然而目前PSD治療指南并不提倡卒中后預防性應用抗抑郁治療。Hcy是一種含硫氨基酸，參與體內多種甲基化反應和能量代謝，其與血管內皮細胞受損關系密切，對神經細胞和血管有直接毒性作用，是認知功能減退的獨立危險因素。目前認為高Hcy引起PSD的可能機制有以下幾種：①通過對血管的直接毒性作用引起腦血管進一步破壞，損傷大腦；②產生過量氧自由基誘發精神障礙；③通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體產生興奮性毒性，導致細胞凋亡；④影響神經遞質的合成和代謝，如五羥色胺、多巴胺及去甲腎上腺素等；⑤通過自身氧化引起的氧化應激反應，破壞神經細胞的氧化還原信號通路，并誘導DNA鏈斷裂導致神經細胞凋亡；⑥加速腦血管動脈粥樣硬化，影響腦血流；⑦影響能量儲存和利用的重要化合物(肌酸和磷酸肌酸)含量，引起腦的能量代謝紊亂。

綜上所述，卒中病程越長、NIHSS評分越高、血清Hcy水平越高，PSD發生風險越高。對急性缺血性腦卒中患者常規檢測血清Hcy水平，可作為臨床早期篩查和預測PSD風險的依據。針對高Hcy患者進行降Hcy治療可能有助于改善抑郁和認知功能，預防卒中復發，從而提高患者的生活質量。