C1q腫瘤壞死因子相關蛋白1在肥胖相關代謝性疾病及心血管疾病中作用的研究進展

張麗秀 梁紅萍

補體C1q腫瘤壞死因子相關蛋白1(tumor necrosis factor-associated protein 1,CTRP1)是新近發現的一種與脂聯素同源的脂肪因子，主要由脂肪組織分泌，廣泛表達于人體多種組織中，屬于C1q/TNF蛋白超家族成員，其生物學功能豐富, 可調節糖脂代謝、抑制炎癥反應，并對心血管疾病發揮保護作用。其中，與糖脂代謝有關的功能主要是促進糖原合成，促進脂質攝取，加速脂肪酸氧化，提高胰島素敏感性。在心血管疾病中，CTRP1通過參與新生毛細血管的生長、心肌纖維化等多種生理及病理過程，對心肌梗死、動脈硬化、血管損傷等心血管疾病起保護作用。

肥胖是 21 世紀公認的流行病，為糖尿病、心血管疾病的主要危險因素。近期研究發現脂肪組織不僅是能量儲存器官，也是內分泌器官，可分泌一種被稱為“脂肪因子”的物質，如脂聯素、瘦素、CTRP等。這些脂肪因子在肥胖和其導致的相關疾病發病機制中起橋接作用。本文就 C1q腫瘤壞死因子相關蛋白家族中，CTRP1的分子結構、表達情況及其在肥胖相關代謝性疾病(肥胖癥、2型糖尿病)及心血管疾病(動脈粥樣硬化、冠心病、心力衰竭)中的作用做一綜述。

1 CTRP1的生物學特征

1.1 CTRP1的分子結構 C1q腫瘤壞死因子相關蛋白是由Wong等發現在結構序列上與脂聯素具有同源性的蛋白質家族。目前，該家族包含15個成員，其中除CTRP4外，均有4個不同的結構域構成：N端的信號肽、短的可變結構域、膠原樣結構域與C端的球形結構域，該球形結構域在蛋白家族中高度保守,是發揮生物學功能的主要區域。它們的基本結構為同源三聚體,并且可在此基礎上進一步組裝成高階聚合體。

CTRP1是一種分子量為35 kDa的分泌型糖蛋白因子，由281個氨基酸組成，其蛋白序列在進化過程中是高度保守的，人類CTRP1與鼠類CTRP1短N端可變區有53%～100%的同源性，其C端球狀結構域有82%～99%的氨基酸同源性。

1.2 CTRP1的表達與調控 CTRP1主要由脂肪組織血管間質細胞表達并分泌到血液中，此外，在心臟、肌肉、腎臟、肝臟、前列腺、卵巢和胎盤等組織都有表達。在人體組織中，CTRP1 mRNA在心臟中的表達比肝、腎等其他許多組織高。CTRP1循環水平和脂肪組織CTRP1mRNA表達受代謝和炎癥狀態的調節，用胰島素增敏劑羅格列酮治療的小鼠，CTRP1mRNA表達上調；脂多糖( lipopolysaccharide,LPS)、炎性因子腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)和白細胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)可誘導大鼠附睪脂肪組織CTRP1mRNA的表達增加。

2 CTRP1與代謝性疾病

2.1 CTRP1與肥胖癥 肥胖被公認為21世紀世界范圍內的流行病，是一種慢性低度炎癥狀態，越來越多的研究證實，CTRP1作為一種抗炎脂肪因子在肥胖癥及與肥胖相關并發癥的發生、發展中發揮作用。CTRP1轉基因小鼠可減少高脂飲食導致的小鼠體質量增加這一狀況。Kim等發現糖尿病肥胖大鼠脂肪組織CTRP1的mRNA表達水平升高。這種升高現象可能是由于機體TNF-α和IL-1β等炎癥性細胞因子刺激CTRP1的表達，同時有研究表明CTRP1對粘附分子和炎癥因子的表達也起到正反饋作用。臨床研究發現肥胖癥患者血清CTRP1水平升高，且CTRP1 水平與身體質量指數(body mass index,BMI)、腰圍(waist circumference,WC)、腰臀比(waist hip rate,WHR)呈正相關。Barbieri等也發現CTRP1與肥胖患者慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)相關，且高水平CTRP1在CKD進展中起保護作用。

2.2 CTRP1與2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM) CTRP1的缺失可破壞能量代謝的穩態，CTRP1基因敲除(Knock out，Ko)小鼠模型相關結果顯示，CTRP1 Ko雄性小鼠葡萄糖和胰島素耐受性明顯受損，體內糖脂代謝紊亂。目前，CTRP1調節糖代謝主要有以下兩個機制：①CTRP1 激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 (Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)P42 /44 信號通路，誘導葡萄糖轉運體4(GLUT4)轉位到質膜，從而增強肌肉組織對葡萄糖的攝取, 且通過誘導糖酵解增加能量消耗；②改善胰島素拮抗，提高胰島素敏感性：絲氨酸殘基上胰島素受體底物1(IRS-1)的磷酸化可導致胰島素信號轉導障礙，最終導致胰島素拮抗，CTRP1可通過抑制胰島素受體底物1絲氨酸(IRS-1 Ser)1101的磷酸化提高胰島素敏感性，增加脂肪細胞對葡萄糖的利用率。此外，CTRP1還可通過調節腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK)的信號通路，抑制乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)的磷酸化，從而加強骨骼肌脂肪酸的氧化。

臨床研究發現，T2DM患者血清CTRP1水平顯著增高,且經相關性分析表明,CTRP1與胰島素分泌呈正相關，與胰島素敏感性呈負相關；同樣地，相關研究表明，CTRP1與妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)胰島素抵抗有關，妊娠期孕婦CTRP1水平明顯低于產后，可能是由于妊娠期胰島素抵抗升高所致。Bai等證實T2DM患者經2小時75 g口服糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)試驗后血清CTRP1水平顯著升高，該研究進一步發現舒張壓可以預測血清CTRP1水平。總之，CTRP1在調節糖、脂代謝方面有積極作用。

2.3 CTRP1與高血壓 CTRP1被證明是抗低血壓蛋白，它通過激活AKT/AS 160信號通路，促進血管緊張素Ⅱ受體1進入細胞膜，進而激活同源基因家族(Rho)/Rho激酶(ROCK)信號通路，誘導血管收縮使血壓增高。2008年，Jeon等發現CTRP1在腎上腺皮質腎小球中表達，其通過調節細胞外信號調節激酶(ERK1/2)、絡氨酸激酶上調細胞色素P45011β羥化酶2 (Cyp11b2)，刺激腎上腺皮質腎小球內醛固酮的釋放。高血壓通常與多種代謝紊亂并存，一些研究表明，高血壓患者血清中的CTRP1水平高于正常人。

3 CTRP1與心血管疾病

3.1 CTRP1與動脈粥樣硬化 內皮細胞、巨噬細胞和平滑肌細胞在動脈粥樣硬化進展中扮演重要角色。在分子水平上，CTRP1通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/核因子kB(NF-kB)信號通路，增加內皮細胞粘附分子和趨化因子的表達，如細胞間粘附分子1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、血管細胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)等，增加單核細胞-內皮細胞黏附，并進一步促進動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞形成泡沫細胞，從而發揮促動脈粥樣硬化作用。炎癥反應與動脈粥樣硬化的發生、發展存在密切關系，IL-6與冠狀動脈病變嚴重程度、斑塊不穩定性和臨床預后有關。CTRP1能有效地誘導平滑肌細胞中IL-6和單核細胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的表達，加快動脈粥樣硬化進展。

3.2 CTRP1與冠心病 越來越多的證據顯示，CTRP1與冠心病(Coronary disease ，CAD)密切相關。體外研究發現冠脈內膜切除術標本及動脈粥樣硬化斑塊中，CTRP1表達水平增加。國內有研究表明，與對照組相比，CAD患者血清CTRP1水平升高，且與CAD嚴重程度、TNF-a和IL-6呈正相關。在最新一項前瞻性研究中，首次證明了血清高水平CTRP1與未來發生主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events ，MACE)的風險增加有顯著聯系。此外，Majidi等發現CTRP1、CTRP5與男性T2DM風險增加相關，且糖尿病患者血漿CTRP1和CTRP5的比值與頸動脈內膜中層厚度(carotid intima media thickness,cIMT)有關，這些脂肪因子可能在T2DM心臟代謝風險中起到作用，參與冠心病的發展過程。

也有少數研究者指出CTRP1可作為內源性心臟保護因子，具有抗急性心肌缺血損傷作用，CTRP1基因敲除小鼠與野生型(WT)小鼠在缺血損傷(I/R)后，其心肌梗死面積、心肌細胞凋亡和炎癥因子均表達增加,且經體外注入過量CTRP1可減輕心肌細胞的損傷，其機制可能是通過激活心肌細胞中的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)/cAMP信號途徑發揮抗炎和抗凋亡特性，從而對心臟起到保護作用。另一方面，CTRP1通過cAMP依賴性途徑抑制血管平滑肌細胞的生長，減少新生內膜增生，從而阻止病理性血管重塑。此外，CTRP1對藥物引起的心臟損傷也有一定保護作用，可通過激活AKT途徑來減弱多柔比星誘導的心臟損傷。

3.3 CTRP1與心力衰竭 充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是一種復雜的臨床綜合征，其原因是心室充盈或射血的任何結構或功能障礙，是各種心血管疾病發展至終末期的表現。CTRP1可通過誘導腎上腺皮質細胞醛固酮生成，參與CHF的發病過程。Yang等研究發現CHF患者血漿和心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue,EAT)中的CTRP1水平較高，且與左室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)成正相關。冠心病合并心衰組 CTRP1濃度明顯高于正常組，其數值隨著患者心功能惡化程度與左室容積擴大而增高。在最新一項研究報道中證實，CTRP1可通過激活AMPK信號通路，增強心功能，緩解壓力負荷過重引起的心肌肥厚和纖維化，提示CTRP1可能是一個負調控心肌肥厚進展的關鍵分子。

綜上所述，CTRP1作為一種獨特的脂肪因子，在調節能量代謝、炎癥反應、血管損傷以及心臟保護等方面具有重要作用，基于CTRP1在葡萄糖和脂質代謝中的調控作用，以及與炎癥反應之間的相互作用，可認為CTRP1水平的上調是對代謝紊亂的一種防御，也是改善能量代謝和心臟功能紊亂的一種代償機制。總體而言，CTRP1可被視為一種代謝異常和心血管疾病的有效預測指標。然而，還需進一步研究與調查CTRP1在調節糖脂代謝與心血管疾病中的潛在機制，以期為臨床上代謝性疾病和心血管疾病的研究和治療提供一個新的靶點。