急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發生缺血性和出血性早期神經功能惡化的影響因素

劉利君 徐陳陳 劉雪云 楊 光 吳 桐 劉飛飛 吳小三 王 訓

急性腦梗死具有高致殘率、高致死率的特點，嚴重威脅人類健康。腦梗死超急性期內(≤4.5 h)靜脈予重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)溶栓治療是有效的開通血管、恢復神經功能的措施，可有效挽救缺血半暗帶，恢復梗死部位的血流再灌注，rt-PA是我國目前使用的主要溶栓藥物。但是在發病早期，由于腦梗死的影響因素未確定，易出現臨床癥狀惡化，即使經過積極的溶栓治療，仍有5%～40%的患者會出現早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)，從而導致溶栓治療的效益降低，進而加劇神經功能缺損程度，導致患者預后不良，甚至死亡。目前，關于rt-PA溶栓后導致END的影響因素的研究比較多，本研究主要探討急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發生缺血性和出血性END的影響因素的差異，為患者的預后判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年1月至2020年5月就診于安徽醫科大學第二附屬醫院神經內科的急性腦梗死并經rt-PA靜脈溶栓的182例患者的臨床資料，記錄性別、年齡，有無高血壓、糖尿病、心房顫動、吸煙史、飲酒史，符合納入條件的患者121例，其中男性82例，年齡45～85歲，平均(62.31±12.38)歲；女性39例，年齡51～93歲，平均(66.36±10.27)歲。

納入標準：①符合中國急性腦梗死診治指南2018中相關診斷標準；②由前循環梗死導致的神經功能缺損癥狀；③發病≤4.5 h；④患者或家屬簽署溶栓知情同意書；⑤所有患者均靜脈注射0.9 mg/kg rt-PA。

排除標準：①溶栓前或溶栓后24 h內未完善頭顱CT或頭顱MRI檢查的患者；②入院后24 h內未完成頭頸部血管檢查的患者；③合并嚴重的心肺功能損害的患者；④合并腦外傷、腦腫瘤等患者；⑤合并腦底異常血管網癥、血管炎等的患者；⑥住院時間不足24 h的患者；⑦由其他原因導致的END；⑧基線資料不完整者。

1.2 分組 本研究主要探討由癥狀性顱內出血、惡性水腫及早期復發性缺血性卒中3種主要因素引起的END。溶栓后END的診斷標準：靜脈溶栓后24 h內美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分較入院時增加≥4分或死亡。根據患者卒中嚴重程度及24 h內復查頭顱CT或MRI結果，分為以下3組：未發生早期神經功能惡化組(no-END)、缺血性早期神經功能惡化組(early neurological deterioration due to ischemic insults，ENDi)、出血性早期神經功能惡化組(early neurological deterioration due to hemorrhagic insults，ENDh)。ENDi組包括由惡性水腫和早期復發性缺血性卒中引起的END。

1.3 研究方法

1.3.1 實驗室及影像學指標 收集并記錄所有納入患者的空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、總膽紅素、尿酸、同型半胱氨酸水平，記錄溶栓前NIHSS評分、發病前1周有無服用抗血小板或者抗凝藥物、溶栓前阿爾伯塔卒中項目早期CT評分(Alberta stroke program early CT score，ASPECTS)、有無大動脈閉塞等資料。

1.3.2 前循環ASPECT評分方法及大動脈閉塞的定義 在注射rt-PA前進行頭顱CT平掃，以評估早期缺血性改變(early ischemic changes，EIC)。ASPECTS是臨床最廣泛使用的腦梗死患者預后的預測模型，它是一種采用頭顱CT平掃進行簡單、可靠且系統化評價EIC的方法，可幫助評估急性腦梗死患者治療的預后情況。Kawiorski等的研究表明，ASPECTS是急性腦梗死患者預后評估的獨立預測因子，其評分越低，核心梗死范圍越大，預后越差。其包括前循環及后循環2種評分方法，本研究主要研究前循環梗死患者的ASPECTS。

前循環ASPECTS方法，在CT影像上選取大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)供血區2個層面的10個區域：①核團層面(即丘腦和紋狀體平面)，分為M1、M2、M3、島葉、豆狀核、尾狀核和內囊后肢7個區域；②核團以上層面(在核團水平上2 cm)，包括M4、M5和M6。兩者的界限為尾狀核頭部，在橫斷面CT影像中，任何位于尾狀核及其以下層面的缺血性改變均定義為核團層面，而在尾狀核頭部層面以上的缺血性改變則定義為核團上層面。這10個區域的權重相同，都為1分。評分時從10分中減去存在EIC的區域數目，10分代表CT平掃正常，0分表示MCA供血區廣泛缺血。廣泛的EIC定義為ASPECTS≤7分。

大動脈閉塞的定義：通過磁共振血管造影、頸動脈超聲和/或CT血管造影評估可見頸內動脈(internal carotid artery，ICA)、MCA近端的一個或多個閉塞。

2 結果

2.1 3組患者一般資料分析 本研究連續收集了182例靜脈溶栓患者的數據，排除了血管檢查未完善、基線資料不完全、住院日期不足24 h及合并煙霧病等的患者61例，共121例納入研究。其中no-END組88例(72.7%)，ENDi組21例(17.4%)，ENDh組12例(9.9%)。3組患者的年齡、性別及合并高血壓病、糖尿病、心房顫動、吸煙史、飲酒史等指標差異均無統計學意義(

P

>0.05)；ENDi組、ENDh組與no-END組相比，溶栓前NIHSS評分差異有統計學意義(

P

<0.05)；ENDh組與no-END組的溶栓前1周服用抗血小板或抗凝藥物服用情況差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 3組間一般資料分析

續表1

2.2 3組患者實驗室指標分析 3組患者的尿酸、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a、總膽紅素、同型半胱氨酸水平差異均無統計學意義(

P

>0.05)；ENDi組、ENDh組與no-END組相比，空腹血糖水平差異有統計學意義(

P

<0.05)，ENDh組與no-END組的總膽固醇水平差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 3組間實驗室指標分析

2.3 3組患者影像學指標分析 ENDi組與no-END組、ENDh組相比，ASPECTS≤7分、大血管閉塞比例差異有統計學意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 3組間影像學指標比較(例)

2.4 急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發生ENDi和ENDh的多因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義因素納入多因素logistic回歸分析，結果顯示，大動脈閉塞、ASPECTS≤7分、空腹血糖水平升高是發生ENDi的危險因素；服用抗血小板或抗凝藥物、溶栓前高NIHSS評分是發生ENDh的危險因素，總膽固醇水平是發生ENDh的保護因素。見表4。

表4 急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后發生ENDi、ENDh的多因素分析

續表4

3 討論

靜脈注射rt-PA是治療急性腦梗死再灌注的有效方法。然而，接受靜脈注射rt-PA的患者中仍有5%～40%的患者出現早期神經功能惡化，本研究中END的發生率27.3%(33/121)。近年來，關于急性腦梗死患者靜脈溶栓后發生END的研究較多，但局限于END的分型未予明確，本研究進一步根據END的分型進行分組，分析二者的影響因素之間的差異，為急性腦梗死患者的預后判斷提供參考。

目前有研究表明，繼發性血流動力學或代謝紊亂是急性腦梗死患者發生早期神經功能惡化主要機制之一。Kim等研究發現，大動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞是靜脈溶栓后24 h內腦梗死加重的獨立危險因素。對于大動脈狹窄或閉塞所致的腦梗死，靜脈注射rt-PA的治療效果欠佳，因大動脈狹窄或者閉塞多為血管壁原位動脈粥樣硬化性血栓形成，不易溶解，溶栓后血管也很難再通，且大動脈病變的患者需要承擔更大的血栓負荷，更易導致大血管血流受阻，造成較大面積的梗死，導致側支循環建立困難，故END更容易發生。Simonsen 等研究發現，灌注損傷較大和大血管病變的患者應高度關注ENDi的發生，且事先使用阿司匹林會增加癥狀性腦出血的風險。本研究表明，顱內大動脈閉塞是急性腦梗死后rt-PA靜脈溶栓的患者發生ENDi的危險因素，發病前1周內服用抗血小板或抗凝藥物是發生ENDh的危險因素。既往有研究證實，基線NIHSS評分高會使溶栓后出血轉化的風險極大增加，NIHSS評分對出血轉化有較可靠的預測價值。本研究結果顯示，高基線NIHSS評分是ENDh的獨立危險因素。另外，已有研究指出，ASPECTS越低，表明大腦中動脈區域梗死面積越大，腦梗死進展的可能性越大，分析其可能與大動脈閉塞有關，進而導致ENDi的發生率增加。

既往研究表明，高血壓、心房顫動與溶栓患者的癥狀性出血轉化相關。長期高血壓會導致腦動脈發生粥樣硬化性狹窄或閉塞，血管彈性變差、阻力增加導致血流緩慢，加之血壓波動較大易出現小血管破裂。心房顫動易致心源型栓塞性腦梗死，其導致出血轉化常見的原因可能是責任血管內的栓子發生碎裂后繼續向遠端移動，血流重新灌注后在血壓作用下，原先栓塞區域缺血壞死的血管壁發生破裂出血。本研究結果顯示，ENDh組的高血壓、心房顫動的發生率均高于ENDi組，單因素分析提示3組間未存在明顯差異，可能需擴大樣本量進行深入研究。周苗等研究發現，急性腦梗死出血轉化組總膽固醇水平比無出血轉化組低。膽固醇在維持細胞壁的完整性方面發揮重要作用，當膽固醇低于正常水平時，腦血管的細胞膜受到影響，其通透性發生改變，易導致血液滲出，因此增加梗死后出血轉化的發生率。本研究發現，ENDh組的總膽固醇水平低于no-END組，logistic回歸分析顯示，總膽固醇水平是急性腦梗死患者溶栓后發生ENDh的保護因素。糖尿病是溶栓患者發生早期神經功能惡化的獨立危險因素，高血糖在溶栓患者癥狀性顱內出血過程中發揮重要作用。糖尿病患者常伴發各種并發癥，主要危害各系統小血管及微血管。血管病變會導致神經組織低灌注，進而對神經系統產生危害，影響其發揮正常的生理功能。高血糖通過誘導酸中毒，增加神經元和膠質細胞的損傷。此外，高血糖還可導致血脂代謝異常、微血管基底膜增厚、血管內皮細胞增生等，均會引起機體各系統出現微循環障礙，進而導致神經組織缺血、缺氧，導致神經細胞的死亡，促進早期神經功能惡化的發生。本研究結果顯示，ENDi組、ENDh組與no-END組的空腹血糖水平具有顯著差異。

本研究將END進一步分型，分別與no-END組進行比較，探討了引起ENDi和ENDh的危險因素的差異。但本研究存在一定的局限性：①本研究采用回顧性分析，且樣本量較少，可能會存在一些選擇偏倚；②本研究沒有詳細分析從發病至入院時予以rt-PA靜脈溶栓的時間與END是否有關，因為其會影響ASPECTS。因此，應嚴謹控制混雜因素，避免對研究的干擾過大。

總之，急性腦梗死患者經rt-PA靜脈溶栓后仍會發生早期神經功能惡化，且預后不良，本研究分析了可能導致ENDi和ENDh的影響因素，為臨床上急性腦梗死后經rt-PA靜脈溶栓的患者發生ENDi和ENDh提供預判參考，為預后評估提供參考。