凝血標(biāo)志物在危重癥患者預(yù)后分析中的應(yīng)用研究

王 雙，付 陽(yáng)，金亞雄，江 虹

四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，四川成都 610041

重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)危重癥患者由于長(zhǎng)期臥床、高齡、手術(shù)、腫瘤、感染、外傷、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等病史及部分醫(yī)源性因素，導(dǎo)致凝血途徑異常激活或凝血功能障礙，從而發(fā)生出血或血栓性疾病[1-4]。有報(bào)道稱ICU患者形成血栓的概率在13%～30%[5]，血栓形成可能導(dǎo)致重要臟器栓塞，從而影響患者的治療效果，引起生活質(zhì)量下降，甚至直接導(dǎo)致患者死亡[6-7]。監(jiān)測(cè)相關(guān)凝血標(biāo)志物的變化將有利于血栓的早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)改善患者預(yù)后、提高患者的生活質(zhì)量、降低患者病死率有極大的幫助。本研究通過(guò)檢測(cè)血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT)、纖溶酶-α纖溶酶抑制劑復(fù)合物(PIC)、組織型纖溶酶原激活劑-抑制劑1復(fù)合物(t-PAIC)、D二聚體(D-D)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)血漿水平，分析患者基本特征，通過(guò)患者生存率分析，探討凝血標(biāo)志物與危重癥患者預(yù)后的相關(guān)性，為臨床判斷及改善患者的預(yù)后提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年1-4月該院ICU收治的危重癥患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：信息資料完整，診斷明確的ICU住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：血液系統(tǒng)腫瘤患者；原發(fā)性或繼發(fā)性凝血因子缺乏患者；因心房纖顫等疾病長(zhǎng)期口服抗凝藥物者；入住ICU后24 h內(nèi)死亡患者。采集納入患者的年齡、性別、臨床診斷、并發(fā)癥、住院時(shí)間等臨床資料。符合收集標(biāo)準(zhǔn)的患者共計(jì)143例，其中男101例，女42例，ICU住院期間死亡55例，病死率為38.5%。根據(jù)患者預(yù)后情況分為存活組(88例)和死亡組(55例)，2組患者性別構(gòu)成、年齡、轉(zhuǎn)入ICU原因、嚴(yán)重并發(fā)癥及ICU住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院生物醫(yī)學(xué)倫理審查委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 2組患者一般資料比較

組別n嚴(yán)重并發(fā)癥[n(%)]外傷腎臟衰竭感染顱腦損傷心力衰竭*其他ICU住院時(shí)間[M(P25,P75),d]死亡組5513(23.6)1(1.8)11(20.0)12(21.8)2(3.7)5(9.1)19(8,36)存活組8818(20.5)2(2.3)21(23.9)14(15.8)2(2.3)9(10.2)23(9,40)

1.2儀器及試劑 凝血標(biāo)志物TM、TAT、PIC、t-PAIC檢測(cè)儀器HISCL-5000和配套試劑，F(xiàn)DP、D-D檢測(cè)儀器CS5100和配套試劑均購(gòu)自日本希森美康(Sysmex)公司。

1.3方法 收集患者進(jìn)入ICU接受抗凝治療前的凝血標(biāo)志物TM、TAT、PIC、t-PAIC、FDP和D-D水平，回顧性分析凝血標(biāo)志物水平與預(yù)后的相關(guān)性。TM、TAT、PIC、t-PAIC的檢測(cè)原理為化學(xué)發(fā)光法；FDP和D-D的檢測(cè)原理為免疫比濁法。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25,P75)，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析，繪制患者死亡危險(xiǎn)因素受試者工作特征曲線(ROC曲線)并計(jì)算ROC曲線下面積(AUC)，確定靈敏度、特異度、最佳臨界值，應(yīng)用KaplanMeier乘積極限法計(jì)算生存率，Log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者生存曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組患者凝血標(biāo)志物水平比較 死亡組患者血漿TM、t-PAIC、FDP、D-D水平高于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者凝血標(biāo)志物水平比較[M(P25,P75)]

2.2凝血標(biāo)志物中影響危重癥患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 以死亡為因變量，以TM、TAT、PIC、t-PAIC、D-D及FDP為自變量建立Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，TM、FDP、t-PAIC是影響危重癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3。

表3 危重癥患者預(yù)后相關(guān)凝血標(biāo)志物多因素Logistic回歸分析

2.3凝血標(biāo)志物對(duì)ICU患者死亡的預(yù)測(cè)效能及患者生存率分析 繪制各凝血標(biāo)志物預(yù)測(cè)ICU患者死亡的ROC曲線，計(jì)算AUC、最佳臨界值、靈敏度和特異度，結(jié)果顯示，TM、PIC、FDP、D-D、t-PAIC、TAT的AUC分別為0.696、0.502、0.674、0.619、0.694、0.549，可見6種凝血標(biāo)志物中TM的AUC最大，對(duì)ICU患者死亡的預(yù)測(cè)效能最佳，而PIC與TAT的AUC接近0.5，對(duì)ICU患者死亡無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，見表4。

表4 凝血標(biāo)志物對(duì)ICU患者死亡的預(yù)測(cè)效能

根據(jù)TM、FDP、D-D、t-PAIC最佳臨界值繪制相關(guān)的Kaplan-Meier生存曲線，同時(shí)對(duì)Kaplan-Meier生存曲線進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TM、FDP、D-D、t-PAIC增高時(shí)ICU患者累積生存率明顯降低(P<0.05)，見圖1。

注：A、B、C、D分別表示TM、FDP、D-D、t-PAIC相關(guān)生存曲線。

3 討 論

危重癥患者普遍存在凝血功能紊亂，易發(fā)生多器官功能衰竭綜合征(MODS)、出血及血栓，且凝血功能與病情的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[8]。有研究表明，在對(duì)危重癥患者治療時(shí)，監(jiān)測(cè)凝血系統(tǒng)的變化，對(duì)潛在的高凝狀態(tài)足夠重視，積極改善凝血系統(tǒng)功能紊亂，可在一定程度上改善患者預(yù)后[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者血漿TM、t-PAIC、FDP、D-D水平高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TM、FDP、t-PAIC是影響危重癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；此外，當(dāng)危重癥患者血漿TM、FDP、D-D、t-PAI-C水平增高時(shí)其累積生存率明顯降低(P<0.05)。TM主要是表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種具有抗凝活性的糖蛋白,血管內(nèi)皮細(xì)胞受損后致其異常表達(dá)并釋放入血[10]；t-PAIC在機(jī)體凝血系統(tǒng)障礙纖溶功能下降時(shí)，其水平可增高；PIC可準(zhǔn)確地反映機(jī)體內(nèi)纖溶激活的程度，F(xiàn)DP、D-D水平增高主要反映機(jī)體內(nèi)高凝狀態(tài)、纖溶活性增強(qiáng)[11-13]。因此，危重癥患者凝血標(biāo)志物TM、t-PAIC、FDP、D-D增高預(yù)示著患者體內(nèi)發(fā)生血管損傷、凝血及纖溶系統(tǒng)激活導(dǎo)致凝血功能紊亂、血栓形成或出現(xiàn)MODS的風(fēng)險(xiǎn)增加，從而影響患者最終預(yù)后。本研究也證實(shí)，凝血標(biāo)志物水平增高時(shí)，患者M(jìn)ODS發(fā)生率增加，而患者病程中發(fā)生MODS(主要見于心臟、肝臟、腎臟、肺衰竭)將引起全身血運(yùn)、血流速度、炎癥因子增多、代謝障礙等問題，從而導(dǎo)致患者的生存率降低[14-15]。

本研究雖發(fā)現(xiàn)FDP及D-D二者為影響ICU患者生存的危險(xiǎn)因素，但相關(guān)研究已闡明，F(xiàn)DP及D-D在腫瘤、創(chuàng)傷、血液性疾病、肺栓塞等多種疾病時(shí)都有不同程度的升高，受較多影響因素干擾，特異性不高[16]，故在應(yīng)用凝血標(biāo)志物進(jìn)行危重癥患者預(yù)后評(píng)估時(shí)應(yīng)聯(lián)合分析并結(jié)合患者臨床體征等危險(xiǎn)因素綜合考慮，以利于早期進(jìn)行臨床干預(yù)從而改善患者預(yù)后。

綜上所述，ICU危重癥患者血漿TM、t-PAIC、D-D、FDP水平與其預(yù)后及生存率密切相關(guān)，對(duì)ICU患者凝血標(biāo)志物TM、t-PAIC、FDP和D-D水平進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，不僅對(duì)危重癥患者預(yù)后評(píng)估具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，也可協(xié)助臨床進(jìn)行早期干預(yù)以降低患者病死率。