凝血標志物在危重癥患者預后分析中的應用研究

王 雙，付 陽，金亞雄，江 虹

四川大學華西醫院實驗醫學科，四川成都 610041

重癥監護室(ICU)危重癥患者由于長期臥床、高齡、手術、腫瘤、感染、外傷、慢性呼吸系統疾病等病史及部分醫源性因素，導致凝血途徑異常激活或凝血功能障礙，從而發生出血或血栓性疾病[1-4]。有報道稱ICU患者形成血栓的概率在13%～30%[5]，血栓形成可能導致重要臟器栓塞，從而影響患者的治療效果，引起生活質量下降，甚至直接導致患者死亡[6-7]。監測相關凝血標志物的變化將有利于血栓的早期發現，對改善患者預后、提高患者的生活質量、降低患者病死率有極大的幫助。本研究通過檢測血栓調節蛋白(TM)、凝血酶-抗凝血酶復合物(TAT)、纖溶酶-α纖溶酶抑制劑復合物(PIC)、組織型纖溶酶原激活劑-抑制劑1復合物(t-PAIC)、D二聚體(D-D)、纖維蛋白降解產物(FDP)血漿水平，分析患者基本特征，通過患者生存率分析，探討凝血標志物與危重癥患者預后的相關性，為臨床判斷及改善患者的預后提供實驗室依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年1-4月該院ICU收治的危重癥患者為研究對象。納入標準：信息資料完整，診斷明確的ICU住院患者。排除標準：血液系統腫瘤患者；原發性或繼發性凝血因子缺乏患者；因心房纖顫等疾病長期口服抗凝藥物者；入住ICU后24 h內死亡患者。采集納入患者的年齡、性別、臨床診斷、并發癥、住院時間等臨床資料。符合收集標準的患者共計143例，其中男101例，女42例，ICU住院期間死亡55例，病死率為38.5%。根據患者預后情況分為存活組(88例)和死亡組(55例)，2組患者性別構成、年齡、轉入ICU原因、嚴重并發癥及ICU住院時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經本院生物醫學倫理審查委員會審核通過。

表1 2組患者一般資料比較

組別n嚴重并發癥[n(%)]外傷腎臟衰竭感染顱腦損傷心力衰竭*其他ICU住院時間[M(P25,P75),d]死亡組5513(23.6)1(1.8)11(20.0)12(21.8)2(3.7)5(9.1)19(8,36)存活組8818(20.5)2(2.3)21(23.9)14(15.8)2(2.3)9(10.2)23(9,40)

1.2儀器及試劑 凝血標志物TM、TAT、PIC、t-PAIC檢測儀器HISCL-5000和配套試劑，FDP、D-D檢測儀器CS5100和配套試劑均購自日本希森美康(Sysmex)公司。

1.3方法 收集患者進入ICU接受抗凝治療前的凝血標志物TM、TAT、PIC、t-PAIC、FDP和D-D水平，回顧性分析凝血標志物水平與預后的相關性。TM、TAT、PIC、t-PAIC的檢測原理為化學發光法；FDP和D-D的檢測原理為免疫比濁法。

1.4統計學處理 采用SPSS20.0統計軟件進行數據分析處理。非正態分布的計量資料以M(P25,P75)，組間比較采用非參數秩和檢驗。危險因素分析采用Logistic回歸分析，繪制患者死亡危險因素受試者工作特征曲線(ROC曲線)并計算ROC曲線下面積(AUC)，確定靈敏度、特異度、最佳臨界值，應用KaplanMeier乘積極限法計算生存率，Log-rank檢驗比較兩組患者生存曲線。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組患者凝血標志物水平比較 死亡組患者血漿TM、t-PAIC、FDP、D-D水平高于存活組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者凝血標志物水平比較[M(P25,P75)]

2.2凝血標志物中影響危重癥患者預后的危險因素分析 以死亡為因變量，以TM、TAT、PIC、t-PAIC、D-D及FDP為自變量建立Logistic回歸模型，結果顯示，TM、FDP、t-PAIC是影響危重癥患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 危重癥患者預后相關凝血標志物多因素Logistic回歸分析

2.3凝血標志物對ICU患者死亡的預測效能及患者生存率分析 繪制各凝血標志物預測ICU患者死亡的ROC曲線，計算AUC、最佳臨界值、靈敏度和特異度，結果顯示，TM、PIC、FDP、D-D、t-PAIC、TAT的AUC分別為0.696、0.502、0.674、0.619、0.694、0.549，可見6種凝血標志物中TM的AUC最大，對ICU患者死亡的預測效能最佳，而PIC與TAT的AUC接近0.5，對ICU患者死亡無預測價值，見表4。

表4 凝血標志物對ICU患者死亡的預測效能

根據TM、FDP、D-D、t-PAIC最佳臨界值繪制相關的Kaplan-Meier生存曲線，同時對Kaplan-Meier生存曲線進行Log-rank檢驗，發現TM、FDP、D-D、t-PAIC增高時ICU患者累積生存率明顯降低(P<0.05)，見圖1。

注：A、B、C、D分別表示TM、FDP、D-D、t-PAIC相關生存曲線。

3 討 論

危重癥患者普遍存在凝血功能紊亂，易發生多器官功能衰竭綜合征(MODS)、出血及血栓，且凝血功能與病情的發生、發展和預后密切相關[8]。有研究表明，在對危重癥患者治療時，監測凝血系統的變化，對潛在的高凝狀態足夠重視，積極改善凝血系統功能紊亂，可在一定程度上改善患者預后[9]。本研究發現，死亡組患者血漿TM、t-PAIC、FDP、D-D水平高于存活組，差異有統計學意義(P<0.05)；TM、FDP、t-PAIC是影響危重癥患者預后的獨立危險因素(P<0.05)；此外，當危重癥患者血漿TM、FDP、D-D、t-PAI-C水平增高時其累積生存率明顯降低(P<0.05)。TM主要是表達于血管內皮細胞的一種具有抗凝活性的糖蛋白,血管內皮細胞受損后致其異常表達并釋放入血[10]；t-PAIC在機體凝血系統障礙纖溶功能下降時，其水平可增高；PIC可準確地反映機體內纖溶激活的程度，FDP、D-D水平增高主要反映機體內高凝狀態、纖溶活性增強[11-13]。因此，危重癥患者凝血標志物TM、t-PAIC、FDP、D-D增高預示著患者體內發生血管損傷、凝血及纖溶系統激活導致凝血功能紊亂、血栓形成或出現MODS的風險增加，從而影響患者最終預后。本研究也證實，凝血標志物水平增高時，患者MODS發生率增加，而患者病程中發生MODS(主要見于心臟、肝臟、腎臟、肺衰竭)將引起全身血運、血流速度、炎癥因子增多、代謝障礙等問題，從而導致患者的生存率降低[14-15]。

本研究雖發現FDP及D-D二者為影響ICU患者生存的危險因素，但相關研究已闡明，FDP及D-D在腫瘤、創傷、血液性疾病、肺栓塞等多種疾病時都有不同程度的升高，受較多影響因素干擾，特異性不高[16]，故在應用凝血標志物進行危重癥患者預后評估時應聯合分析并結合患者臨床體征等危險因素綜合考慮，以利于早期進行臨床干預從而改善患者預后。

綜上所述，ICU危重癥患者血漿TM、t-PAIC、D-D、FDP水平與其預后及生存率密切相關，對ICU患者凝血標志物TM、t-PAIC、FDP和D-D水平進行持續監測，不僅對危重癥患者預后評估具有較好的臨床應用價值，也可協助臨床進行早期干預以降低患者病死率。