左炔諾孕酮宮內緩釋系統聯合鱉甲煎丸對子宮腺肌癥的治療效果

沈姣梅

(武漢市第五醫院 婦產科， 湖北 武漢 430050)

子宮腺肌癥好發于育齡期女性，大部分患者表現為痛經、月經量過多、性交痛以及盆腔痛等，患者的生活質量受到嚴重影響[1]。臨床治療子宮腺肌癥的主要方法有子宮切除、子宮動脈栓塞以及抗孕激素等，但均療效不佳。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(levonorgestrel intrauterine sustained release system，LNG-IUS)又名曼月樂環，是一種“T”形環，主要通過保持子宮局部高濃度孕激素產生避孕作用，臨床發現其對子宮內膜增生疾病、月經過多等婦科疾病有較好的療效[2]。鱉甲煎丸是一種中成藥，具有活血化瘀、軟堅散結的功效，可用于婦女卵巢囊腫[3]。目前將鱉甲煎丸用于治療子宮腺肌癥的臨床研究較少，本研究采用左炔諾孕酮宮內緩釋系統聯合鱉甲煎丸治療子宮腺肌癥，觀察其療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月—2019年7月86例子宮腺肌癥患者分為觀察組和對照組，各43例；觀察組：年齡34～55歲，平均(44.16±3.51)歲；病程1～6年，平均(3.57±0.84)年。對照組：年齡35～55歲，平均(44.51±2.94)歲；病程2～6年，平均(3.80±1.02)年。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準均符合《中華婦產科》中子宮腺肌癥的診斷標準[4]，臨床表現為痛經、月經過量以及月經紊亂，子宮體積變大、質硬、壓痛，患者均已婚已育，無再生育的要求。排除合并嚴重心肝腎等功能障礙、血液系統疾病、精神疾病、婦科腫瘤、妊娠及哺乳期婦女、6個月內接受過激素治療的患者。

1.2 治療方法

治療前兩組患者均進行全面的婦科檢查，確定子宮位置和大小。對照組患者在月經來潮后5～7 d，在子宮內放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統(曼月樂環，Bayer Schering Pharma Oy，國藥準字J20090144，含左炔諾孕酮52 mg)，放置前向患者及家屬說明注意事項；對外陰進行常規消毒，患者取膀胱截石位，將左炔諾孕酮宮內緩釋系統放入子宮內，在距離宮頸口外約2 cm處剪斷尾絲，術后監測患者的臨床指標變化及卵巢功能。觀察組在對照組基礎上加用鱉甲煎丸(武漢中聯藥業集團股份有限公司，國藥準字Z42020772)3.0 g/次，3次/d，月經期停服，服藥期間忌辛辣和飲酒，連續服用3個月經周期。2組均連續治療3個月，治療結束后對相關結果進行比較。

1.3 觀察指標

1.3.1月經及子宮情況[5-6]采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)的疼痛問卷對患者的痛經程度進行評分：0分為無疼痛；1～3分為輕度疼痛，患者可以忍受，對生活和睡眠無影響；4～6分為中度疼痛，疼痛無法忍受，影響生活和睡眠，需止痛藥治療；7～10分為重度疼痛，患者無法忍受，對生活和睡眠有嚴重影響，需止痛藥治療。根據Higham等[7]提出的月經失血圖 (pictorial blood loss assessment chart，PBAC)對月經量進行評估(囑咐患者經期使用同一品牌的衛生巾，記錄每天的衛生巾使用數量)，根據月經失血圖每張衛生巾的血染程度分為：輕度為血染面積≤整個衛生巾面積的1/3，計1分；中度為血染面積占整個衛生巾面積的1/3～3/5，計5分；重度為血染面積基本為整個衛生巾，計20分。遺失的血塊大小：<1元硬幣為小血塊，計1分；≥1元硬幣為大血塊，計5分；遺失血量無法用血塊表示，則估計其為記錄量的幾分之幾進行記錄。治療后：無月經來潮為閉經，PBAC記0分者；有點滴出血，PBAC評分為1～10分者；經量減少或恢復正常，PBAC為11～75分者；以上均為治療有效。治療后若治療后月經量過多，PBAC>75分者，認為治療無效。子宮體積：在治療前及治療結束后，月經干凈后2 d內，采用陰道彩超測定子宮長徑、橫徑、前后徑，子宮體積=0.052 33×子宮長徑×橫徑×前后徑，在月經后第11～15 d測定子宮內膜厚度。

1.3.2性激素及血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平測定 在治療前后，抽取2組患者空腹靜脈血8 mL，以3 000 r/min離心取上清液，分成兩份采用德國羅氏Cobas E411全自動電化學發光分析儀及其配套試劑盒檢測血清黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、雌二醇(estradiol，E2)。采用美國ABBOTT ARCHITECT i2000SR全自動免疫分析儀檢測VEGF、MMP-9，試劑盒來自上海嵐派生物科技有限公司，所有操作嚴格按照說明書進行。

1.3.3不良反應發生率 在治療過程中，密切觀察兩組患者的不良反應，如陰道不規則出血、痤瘡、乳房脹痛、頭痛以及胸悶等。

1.3.4療效評價[8]顯效，患者月經量基本正常，子宮明顯縮小，痛經等臨床癥狀消失；有效，患者月經量明顯減少，子宮無增大或略縮小，痛經等臨床癥狀明顯減輕；無效，患者月經及痛經等臨床癥狀無改善甚至惡化，需加用止痛藥。總有效率=顯效率+有效率。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 臨床療效

與對照組比較，觀察組總有效率更高 (P<0.05)。見表1。

表1 兩組子宮腺肌癥患者治療的臨床療效比較[n(%)]

2.2 血清LH、FSH及E2水平

治療前后，2組血清LH、FSH、E2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組子宮腺肌癥患者血清LH、FSH及E2水平

2.3 月經及子宮情況

治療前，兩組VAS評分、月經PBAC評分、子宮體積及子宮內膜厚度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組VAS評分、月經PBAC評分、子宮體積及子宮內膜厚度低于治療前(P<0.05)，觀察組較對照組更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組子宮腺肌癥患者月經及子宮情況的比較

2.4 血清CA125、VEGF及MMP-9水平

血清CA125、VEGF及MMP-9水平比較的結果顯示，治療前，2組患者血清CA125、VEGF及MMP-9水平比較，差異無統計學差異(P>0.05)；治療后，2組血清CA125、VEGF、MMP-9水平較治療前下降(P<0.05)，觀察組較對照組更低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組子宮腺肌癥患者血清CA125、VEGF、MMP-9水平比較

2.5 不良反應發生率

觀察組不良反應發生率略高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組子宮腺肌癥患者不良反應發生率比較

3 討論

子宮腺肌癥是婦科常見病、多發病及難治病，其主要是由于子宮內膜腺體和間質侵入子宮肌層，形成彌漫性或局限性病變。該病的發病原因目前仍不明確，但有研究表明，與患者多次分娩、人工流產、剖宮產及子宮內膜炎、遺傳、病毒感染等有關[9]。臨床治療子宮腺肌癥的主要方法為子宮切除和藥物治療。子宮切除是唯一根治性手術方法，但患者創傷大，且不適合有生育要求的女性；抗孕激素治療只能緩解臨床癥狀，難以根治，且不良反應較大，停藥后容易復發[10]。因此尋找一種安全有效的治療方法是臨床研究的熱點。

左炔諾孕酮宮內緩釋系統是一種含有孕激素的T型宮內節育器，其通過表面聚二甲基硅氧烷膜的控釋作用，可以每天穩定的釋放左炔諾孕酮20 μg，在宮腔局部維持高濃度孕激素，有效期長達5年，從而產生較好的避孕效果;另外對子宮內膜增生類疾病具有較好的效果，其作用機制是可以直接作用于侵入子宮壁肌層的子宮內膜腺體和間質，促使其萎縮，減少月經量，同時還可降低子宮對激素的反應性，間接的抑制子宮內膜的生長，緩解痛經[11-13]。任紅英等[14]研究表明，曼月樂環治療子宮腺肌癥的近、遠期療效顯著，可有效改善患者癥狀改善，且不影響卵巢功能。

中醫認為子宮腺肌癥是患者腎氣虛弱、血氣運行受阻所致。鱉甲煎丸由鱉甲膠、阿膠、蜂房(炒)、鼠婦蟲、土鱉蟲以及蜣螂等二十多味中藥組成，可用于肝脾腫大、肝硬化、肝炎以及婦女卵巢囊腫等[15]。顧豐華等[16]研究表明，鱉甲煎丸可以通過調節體內激素，抑制雌性大鼠乳腺腺體增生，還可使增生的腺細胞形成正常的腺腔結構。韓蓓[17]研究顯示，鱉甲煎丸聯合促性腺激素釋放激素激動劑可有效減少氣滯血瘀型卵巢子宮內膜異位囊腫術后的復發，且能明顯改善痛經等臨床癥狀。所以鱉甲煎丸可以有效的改善患者的月經和痛經的癥狀，減緩病情的發展。

本研究結果表明，相比于對照組，觀察組的總有效率更高(P<0.05)。治療后，相比于對照組，觀察組VAS評分、月經PBAC評分、子宮體積及子宮內膜厚度更低(P<0.05)。提示在左炔諾孕酮宮內緩釋系統的基礎上加用鱉甲煎丸對子宮腺肌癥的效果更好，因為高濃度左炔諾酮能調節子宮內膜雌激素與孕激素受體，使子宮內膜對E2的敏感性降低，從而能夠減少經血量，抑制內膜在子宮肌層的異位生長，減輕痛經，縮小子宮體積；而鱉甲煎丸具有活血化瘀、軟堅散結的功效，2者聯用可顯著提高對子宮腺肌癥的效果，有效控制住病情。治療前后2組血清LH、FSH、E2水平比較無明顯差異。說明左炔諾孕酮宮內緩釋系統聯合鱉甲煎丸對子宮腺肌癥患者的卵巢功能影響小，不會引起血清雌激素水平的異常變化，有效保護了患者的生育功能。

CA125是高分子糖蛋白，一種膜抗原，目前公認為子宮內膜異位病灶的細胞具有較強的分泌CA125的功能，因此子宮腺肌癥患者的血清CA125水平會顯著升高[18-19]。VEGF是一種促血管生長因子，其參與月經周期中子宮內膜的血管生成，可促進異位內膜增生和入侵盆腔，還可促進MMP的合成[20]。子宮內膜細胞如果要入侵子宮肌層，需降解細胞外基質和基底膜，而MMP-9是MMPs家族重要成員，參與細胞外基質降解，促進新血管生成和浸潤轉移[21]。本研究結果顯示，相比于對照組，觀察組血清CA125、VEGF、MMP-9水平更低(P<0.05)。說明經過聯合治療可能是通過降低血清CA125、VEGF、MMP-9水平，抑制異位子宮內膜的增生和轉移，達到緩解病情的目的。另外，觀察組不良反應發生率與對照組差異不明顯，提示2者聯合安全可靠，不會明顯增加不良反應的發生率。

綜上，左炔諾孕酮宮內緩釋系統聯合鱉甲煎丸對子宮腺肌癥的效果顯著，能顯著改善患者的臨床癥狀，且不會明顯增加不良反應。