三陰性乳腺癌磁共振影像特征的多因素及其診斷價值分析*

王瑞芝， 陳武飛， 徐杰， 張天雨， 滑炎卿， 李銘， 李仕紅

(復旦大學附屬華東醫院 放射科， 上海 200040)

乳腺癌(breast cancer, BC)是女性最常見的惡性腫瘤，近來發病率逐年上升并呈年輕化趨勢[1]。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是指雌激素受體(estrogen receptor, ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(HER-2)表達均為陰性的BC患者，占BC的15%～20%[2-3]，具有惡性程度高、易轉移、好復發及預后差等特點[4-6]。早診斷、早治療是TNBC治療的首要原則，乳腺鉬靶治療和超聲對BC的診斷，具有重要的意義[7]。目前，免疫組織化學檢查是診斷TNBC的金標準[8]，而磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)仍是診斷乳腺疾病最敏感的影像學方法[9]，既往關于MRI對TNBC的診斷價值的研究多為單因素分析，關于多因素分析的報道較少，本研究在單因素分析的基礎上采用多因素回歸分析有差異的指標，獲得TNBC的獨立影響因素，采用MRI影像學特征因素的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)評價這些獨立影響因素及聯合分析對TNBC的診斷價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2016年1月—2019年3月收治的134例經病理證實為BC病例的臨床及術前MRI資料。根據免疫組織化學結果，將48例TNBC患者作為TNBC組， 86例非三陰性乳腺癌(non-triple negative breast cancer, nTNBC)患者作為nTNBC組，患者年齡28～59歲、平均(45.9±4.5歲)，均為女性。本研究為回顧性研究，均獲患者或家屬知情同意。納入標準：(1)有完整的乳腺MRI影像學資料；(2)病理分型證實；(3)惡性腫瘤組織經ER、PR及HER2免疫組織化學染色明確分子亞型。排除標準：(1)影像學和臨床資料缺失者；(2)哺乳期患者；(3)拒絕手術或不能耐受手術者；(4)出現惡病質或遠處轉移不符合手術指征者；(5)術前接受過內分泌及其他化療者。

1.2MRI檢查方法 采用SIEMENS Magnetom Avanto 1.5 T超導型MRI成像系統，乳腺專用線圈?；颊吒┡P位且雙乳自然下垂于乳腺專用線圈內。禁飲食4～6 h，檢查前訓練患者呼吸，以避免呼吸運動偽影。掃描序列及參數：(1)橫斷位脂肪抑制T2強加成像[T2WI，TR 11 271.4 ms、TE 74 ms，翻轉角80°、層厚4 mm、層間距0.8 mm、視野(FOV)320 mm×320 mm、矩陣576×403、激勵次數]；(2)橫斷位彌散加權成像(DWI，TR 3 000 ms、TE 70 ms、翻轉角10°、層厚5 mm、層間距2 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩陣192×192、激勵次數1、b值為800 s/mm2及1 000 s/mm2)，表觀彌散系數(ADC)圖由自帶軟件生成；(3)動態增強采用Vibe-T1WI技術(TR 5.16 ms、TE 1.5 ms、翻轉角10°、層厚1.2 mm、層間距0.24 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩陣448×386、激勵次數4、圖像采集時間分別于造影劑注入前及注入后70、130、190、250及310 s)；(4)矢狀位脂肪抑制T1WI于動態增強檢查后進行(TR 26 ms、TE 6.41 ms、翻轉角10°、層厚4 mm、層間距1 mm、FOV 340 mm×340 mm、矩陣448×386、激勵次數1)。對比劑采用釓噴酸葡甲胺(Gd-DTPA)，于肘前靜脈注射，劑量0.2 mL/kg，注射流率2.5 mL/s。

1.3觀察指標

1.3.1臨床資料和病理學結果分析 比較2組患者的臨床資料(包括年齡、腫瘤大小、絕經情況及BC家族史)、病理學結果(包括腫瘤病理類型、病理分級)。所有術后切除的腫瘤組織均采用常規石蠟包埋，連續切片(5 μm)，分別行HE染色和ER、PR及HER2的免疫組織化學染色，所有病理圖片均由同一高年資病理醫師進行審閱、判斷腫瘤病理分型、分期和染色結果；指標陰性的標準為ER和PR(細胞核表達)、HER2(細胞膜表達)染色切片中小于10%腫瘤細胞染色。

1.3.2MRI特征指標 比較2組患者MRI特征指標[(病灶數目、腫瘤形態、強化方式、T2WI信號、瘤周血管增多、邊界、時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve, TIC)大小及ADC值]。由5名經驗豐富的放射診斷醫師(2名主治、2名副主任、1名主任醫師)根據MRI乳腺影像報告和數據系統(breast imaging and reporting data system magnetic resonance imaging, BI-RADS)進行診斷，同時對患者的MRI圖像進行形態學瘤周血管分析，根據文獻[10]分為血管增多和無變化，血管增多定義為患側乳腺與健側比較血管數差值≥2或有2支以上血管進入腫瘤內(血管長度≥3 cm且直徑≥2 mm，或長度<3 cm但直徑≥3 mm)。感興趣區(region of interest, ROI)由人工手動勾勒，在動脈期或DWI序列中盡量選擇強化明顯、信號均勻的腫瘤實性成分，避開壞死、囊變區以及異常強化的血管區域，同時繪制TIC曲線，分為流入型、平臺型和流出型。

1.4統計學分析

2 結果

2.1 臨床及病理資料

如表1所示，2組患者年齡、病理類型及分級比較，差異有統計學意義(P<0.05)；而2組患者的瘤體大小、絕經情況及家族史比較，差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者均以浸潤性導管癌為主，其次為浸潤性小葉癌， TNBC組還有浸潤性導管內癌(10.4%)和基地樣癌(6.2%)，而nTNBC組浸潤性導管內癌(7.0%)較少、未見基地樣癌； 2組患者均未見到鱗癌、髓樣癌，TNBC組病理分級以Ⅲ級為主，nTNBC組以Ⅱ級為主，提示TNBC惡性程度明顯較nTNBC高。

表1 BC臨床資料及病理特征

2.2 MRI影像學特征的單因素分析

結果顯示，2組患者病灶數目、腫瘤形態、TIC及ADC值比較，差異無統計學意義(P>0.05)；而強化方式、T2WI信號、瘤周血管增多及邊界比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 BC患者的MRI影像學特征單因素分析

2.3 MRI影像學特征的多因素分析

將單因素分析中有差異的MRI特征指標納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示病灶環形強化(OR=0.023, 95%CI為0.001～0.962)、高T2WI信號(OR=0.023, 95%CI為0.009～0.498)、瘤周血管增多(OR=0.036, 95%CI為0.003～0.378)為預測TNBC的獨立危險因素(P<0.05)，邊界光滑不是TNBC的獨立危險因素。見圖1及表3。

表3 BC患者MRI特征的多因素分析

注：42歲TNBC患者的右乳外側象限長約25 mm不規則分葉狀異常信號，輪廓毛糙、見短毛刺；T1等信號，T2邊緣高信號，DWI高信號，增強后明顯邊緣環形強化，內后方見瘤周增多血管。

2.4 ROC曲線分析

根據多因素分析結果，繪制各MRI影像學特征因素的ROC曲線，分析結果發現，病灶強化方式AUC=0.736(95%CI為0.636～0.836)、T2WI信號AUC=0.693(95%CI為0.588～0.799)、瘤周血管情況AUC=0.778(95%CI為0.695,0.862)及聯合考慮(病變強化+T2WI+瘤周血管)AUC=0.976(95%CI為0.954,0.999)，提示聯合診斷的價值最高。見圖2。

圖2 病變強化方式、T2WI、瘤周血管及聯合影像學特征的ROC曲線

3 討論

TNBC是一類ER、PR及HER2表達均陰性的特殊BC類型，其生物學行為、免疫表型、對放化療的敏感性及預后都與nTNBC存在較大區別[2]。TNBC惡性程度高、侵襲性強、易轉移復發，治療難度大，預后較nTNBC差[11]；所以TNBC改善預后的關鍵在于早診斷、早干預。MRI診斷BC的優勢明顯，特別是我國多為致密型乳腺，MRI檢查有助于降低其早期TNBC復發的風險[12]。但TNBC的MRI研究多集中在單因素分析的形態學(包括增強和彌散檢查)表現與病理或預后等的關系[13-16]，故本研究擬將MRI征象納入多因素研究并分析其診斷TNBC的價值。

本研究2組患者絕經情況相似。同時，TNBC組年齡更小，與文獻一致[17]。有研究表明TNBC患者多呈家族史趨勢[18]，而本研究2組患者存在家族史比例均較低且差異無統計學意義，與文獻不一，考慮可能與本研究病例偏倚或樣本較少有關。

本研究2組患者的主要病理類型均為浸潤性導管癌，除TNBC有3例基底樣癌，余均未見其它特殊病理類型。文獻報道TNBC病理類型以非特殊類型的浸潤性導管癌、化生性癌及髓樣癌等，基本與本研究病理類型一致[19]。此外，TNBC病理分級Ⅲ級占到了70.8%，明顯高于nTNBC(72.1%為Ⅱ級)，提示TNBC惡性程度更高。而其TNBC病理表現多樣、免疫組織化學染色表達程度不一、異質性明顯，這可能是其MRI征象多樣化的深層原因。

MRI征象方面，相對于nTNBC，TNBC的T2WI呈高信號，可能與TNBC惡性程度較高、腫瘤細胞生長快、易發生內部壞死、林巴細胞浸潤等有關，與文獻類似[17]。其次，本研究TNBC瘤周血管明顯增多，這也體現TNBC惡性程度高、富血供、侵襲程度高的特點[20]。在強化程度方面，病灶的強化方式是具有特征性的MRI征象，TNBC更多呈環形強化(72.9%)[13，17-18]，而nTNBC則不同[21]，但部分作者對環形強化能否預測TNBC預后仍存在爭議[14]。這種環形強化是乳腺惡性病灶的特征，原因可能是血管生成和血管內皮生長因子表達的增加、更高的組織病理學分級、更大的腫瘤大小(中心壞死區域更大及纖維化程度更高)、腋窩淋巴結受累、雌激素和孕激素受體表達[19-20，22]。本研究中，病灶邊界和ADC值在TNBC和nTNBC組間比較，差異無統計學意義，而文獻提示TNBC多為邊緣光滑和高ADC值[6]，造成這種差異的原因尚不完全清楚，可能與MRI掃描參數、數據分析方法或患者選擇的差異有關。所以在日常的診斷分析中，仍需要具體分析病灶的形態和ADC值的，這將給診斷醫生一定的提示作用。

綜上所述，本研究發現，TNBC是一種預后更差的BC特殊類型，生物學行為獨特，部分MRI征象具有一定特征性，包括環形強化、T2WI高信號和瘤周血管增多，采用多指標聯合評價有助于提高TNBC診斷的準確性，從而有利于臨床治療方案的優選。