注射用紫杉醇(白蛋白結合型)的臨床藥物不良反應觀察

趙意

白蛋白結合型紫杉醇是一種新型的紫杉醇類抗腫瘤藥物,其以白蛋白為載體,避免了普通紫杉醇以聚氧乙烯蓖麻油為助溶劑所致的過敏反應,并提高了腫瘤組織中紫杉醇的濃度,有助于提升整體抗腫瘤療效和安全性［1］。注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 在乳腺癌、非小細胞肺癌、胰腺癌等惡性腫瘤中均應用廣泛,但隨之而來的ADR 逐漸增多,主要涉及血液系統及非血液系統兩種ADR,包括骨髓抑制、消化系統反應、神經毒性、肌肉關節痛、肝功能異常等,特別是骨髓抑制、肝功能損傷,明顯限制了化療藥物使用劑量及療程,對整體療效的發揮有一定影響［2］。本研究進一步分析注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 在臨床應用中ADR 發生情況,以期為臨床合理用藥提供參考,現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019 年12 月～2020 年10 月在本院使用注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 治療的127 例惡性腫瘤患者的臨床資料,其中男74 例,女53 例；年齡34～78 歲,平均年齡(58.4±11.5)歲；原發惡性腫瘤中,非小細胞肺癌64 例,乳腺癌47 例,鼻咽癌16 例；初治51 例,復治76 例,其中接受過三線或三線以上治療方案的有84 例。納入標準：所有患者均經病理學、細胞學檢查證實為惡性腫瘤,病理分期在Ⅲ～Ⅳ期；具有CT 或磁共振(MRI)可供測量的客觀病灶；Karnofsky 功能評分≥60 分；預計生存時間≥3 個月；均行注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 全身化療治療；血常規、肝腎功能、心電圖等檢查均正常；本研究經本院倫理委員會批準,所有患者均知情同意,自愿加入研究。

1.2方法 所有患者均行注射用紫杉醇(白蛋白結合型)［齊魯制藥(海南)有限公司生產,國藥準字H20193309］聯合化療,第1 天使用注射用紫杉醇(白蛋白結合型)260 mg/m2,加入生理鹽水100 ml 中,靜脈滴注30 min,3 周為1 個療程,無預處理［3］；分別聯合鉑類(包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等)48 例、吉西他濱27 例、表柔比星方案12 例、卡培他濱10 例、s1 方案7 例、5-氟尿嘧啶6 例、培美曲塞4 例、曲妥珠單抗8 例、貝伐單抗5 例。化療均采用常規或偏低的劑量,化療期間常規監測血常規、肝腎功能、心電圖等,若化療有效則治療4～8 個療程,無效者更改化療方案［4］。

1.3觀察指標及評定標準 分析注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 血液學毒性和非血液學毒性的ADR 發生情況。根據放化療副反應中文版2003 年新的藥物毒副反應判定標準(NCI-CTC)3.0 版的分級標準評價,分為0～Ⅳ級［5］,主要包括血液學毒性及非血液學毒性,如白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能損傷、腎功能損傷、惡心嘔吐、神經毒性、腹瀉、乏力、皮疹、肌肉關節痛等。

2 結果

2.1注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 血液學毒性ADR發生情況分析 血液學毒性ADR 以白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降最為常見,且發生Ⅲ級+Ⅳ級ADR 的幾率較低,分別為11.02%、7.09%、9.45%；肝功能損害和腎功能損害相對較少,無Ⅲ級+Ⅳ級ADR發生。見表1。

表1 注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 血液學毒性ADR 發生情況分析［n(%)］

2.2注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 非血液學毒性ADR 發生情況分析 非血液學毒性ADR 以惡心嘔吐、乏力、周圍神經病變、關節肌肉疼痛、脫發等為主,發生Ⅲ級+Ⅳ級ADR 的幾率很少,僅有4 例(3.15%)惡心嘔吐以及9 例(7.09%)脫發為Ⅲ級+Ⅳ級,而腹瀉、皮疹、心律失常等ADR 發生率均較低。見表2。

表2 注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 非血液學毒性ADR 發生情況分析［n(%)］

3 討論

注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 是新型紫杉醇劑型,以納米微粒蛋白為載體,替代了傳統助溶劑,有助于提升抗腫瘤療效,降低不良反應。其可快速在組織內彌散,對組織的親和力高,通過與細胞膜上Gp60 結合,激活細胞膜上的角蛋白,同時經血管內皮細胞轉運,能直接到達病變組織內,再通過毛細血管壁細胞間隙,將含有藥物的納米微粒釋放入腫瘤細胞內,達到靶向治療的效果,從而確保了療效,減輕了對其他組織及系統的損傷。但隨著臨床的推廣應用,注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 仍不可避免的發生一些ADR,引起了臨床的重視。

注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 最主要的ADR 是骨髓抑制,主要包括白細胞下降、血小板下降、血紅蛋白下降［6］。臨床研究顯示,骨髓抑制的發生與注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 的血藥濃度有密切關聯,患者發生骨髓抑制的幾率高達80%,其中,白細胞下降最為常見,其次為血小板下降、血紅蛋白下降,一般發生于化療后8～10 d［7］。另有研究顯示,注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 對未成熟造血細胞的損害具有可逆性,使用粒細胞集落刺激因子可改善骨髓抑制［8］。

神經系統損傷是注射用紫杉醇(白蛋白結合型)所致的另一種占比較大的ADR。多項研究證實,注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 治療后,約50%～70%的患者出現劑量依賴性的外周神經毒性,如指端麻木、觸覺減弱、感覺異常、灼熱感、肌肉關節疼痛等［9］。一般在用藥后24～72 h 內出現,持續數日到數月不等［10］。神經系統損傷大多具有可逆性,輕度的神經毒性癥狀不采用針對性藥物治療,可自行緩解,而中至重度神經毒性癥狀多使用神經生長因子等治療,可有效緩解癥狀［11］。

消化系統毒性也是注射用紫杉醇(白蛋白結合型)常見的ADR。當注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 進入機體后,主要經肝代謝,少量經腎代謝［12］。因此,容易發生肝損傷,表現為谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)等升高。大鼠實驗表明,當紫杉醇血藥濃度達28.5 μg/ml,可誘導體外正常肝細胞發生脂肪變性和壞死［13］。消化道反應也是常見ADR,多為輕至中度,預防性使用雷尼替丁等藥物有助于減輕消化道癥狀。

心血管ADR 總體發生率較低,通過心電圖、心超等監測可證實。心律失常是主要的心血管ADR,一般具有自限性,在停止用藥后可自行恢復［14］。嚴重心臟ADR 的發生率較低,本研究中發生2 例Ⅲ級ADR,經對癥治療后恢復正常。

皮膚及附件的ADR 主要為過敏反應、皮膚毒性,如皮疹、皮膚瘙癢、疼痛等。一般為輕度,極少發生中至重度ADR,臨床應重點監測靜脈滴注給藥前10 min,此時是皮膚過敏反應的主要發生時間［15］。

綜上所述,注射用紫杉醇(白蛋白結合型) 臨床應用中ADR 以骨髓抑制、神經毒性、消化系統損傷等為主,大多為Ⅰ～Ⅱ度ADR,骨髓抑制發生Ⅲ～Ⅳ級ADR的幾率相對較低,臨床應做好重點監測,及時用藥防治,以提升療效及用藥安全性。