環(huán)磷酰胺、他克莫司分別與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用治療特發(fā)性膜性腎病的療效對比觀察

趙忭階，李勝開

1徐州醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇徐州221000；2徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院

特發(fā)性膜性腎病為腎病綜合征病理類型之一，在臨床腎病科比較常見，高發(fā)于中老年人群，且近年來其發(fā)病率呈逐漸增加趨勢［1］。此類患者可表現(xiàn)為水腫、大量蛋白尿、脂代謝紊亂及低白蛋白血癥等，其身心健康及生活質(zhì)量均遭到嚴(yán)重?fù)p害［2］。糖皮質(zhì)激素是臨床治療特發(fā)性膜性腎病患者的常用藥物，但單純激素治療效果并不理想，當(dāng)前國際上主要推薦其與免疫抑制劑結(jié)合使用的治療方案，其中，環(huán)磷酰胺是推薦的常用免疫抑制劑藥物［3］。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效降低蛋白尿水平，提高患者疾病緩解率，降低患者向終末期腎病進(jìn)展的風(fēng)險，減少死亡［4］，但環(huán)磷酰胺用藥安全性有待進(jìn)一步提高。他克莫司是新型免疫抑制劑，其能夠有效抑制炎癥因子產(chǎn)生及T細(xì)胞活化，已在膜性腎病等的治療中得以廣泛應(yīng)用［5］。應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療特發(fā)性膜性腎病可有諸多選擇方案，但原則上應(yīng)以增加療效性的同時最大限度地減少不良反應(yīng)為宜。環(huán)磷酰胺與他克莫司均能夠有效降低蛋白尿，改善腎臟功能。但兩種免疫抑制劑同樣存在肝功能損傷、骨髓抑制、血糖異常等不良反應(yīng)。國內(nèi)外諸多學(xué)者對選用何種免疫抑制劑作為首選仍存在爭議，本研究對環(huán)磷酰胺和他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效及安全性進(jìn)行對比分析，以期為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料2017年1月—2018年12月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院治療的特發(fā)性膜性腎病患者65例，納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)為腎病綜合征［大量蛋白尿（24 h Upro＞3.5 g）、低蛋白血癥（血清ALB＜30 g/L）、水腫或高膽固醇血癥］［6］，且經(jīng)腎活檢確診為特發(fā)性膜性腎病的患者；確診前6個月未接受過免疫抑制劑、激素類藥物、細(xì)胞毒藥物等治療；血肌酐（sCr）＜176μmol/L；臨床資料保留完整，便于隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：因自身免疫性疾病、肝炎、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤及藥物等引發(fā)的繼發(fā)性膜性腎病；伴有心肝肺等其他重要臟器嚴(yán)重疾病者；伴有糖尿病者；伴急性腎小管壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥者；妊娠期或哺乳期女性；肝功能異常者；藥物過敏者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為甲組35例及乙組30例。其中甲組男21例、女14例，年齡21～77（59.83±11.26）歲，24 h尿蛋白（24 h Upro）3.71～12.94（8.16±1.47）g，血清白蛋白（ALB）28.91～12.06（23.96±4.15）g/L，血肌酐（sCr）50.63～172.48（92.35±15.82）μmol/L，腎臟病理分期：Ⅰ期6例、Ⅱ期15例、Ⅲ期13例、Ⅳ期1例。乙組男19例、女11例，年齡23～74（55.72±10.43）歲，24 h Upro 3.69～13.58（8.82±1.53）g，ALB 29.27～11.35（22.19±3.62）g/L，sCr 46.28～169.53（86.04±15.29）μmol/L，腎臟病理分期：Ⅰ期5例、Ⅱ期13例、Ⅲ期10例、Ⅳ期2例。兩組基線臨床資料比較，P均＞0.05。

1.2 環(huán)磷酰胺、他克莫司的應(yīng)用方法納入研究者均接受糖皮質(zhì)激素治療，潑尼松初始劑量0.5 mg/（kg·d），維持治療8周，然后開始減量，以每4周減少5 mg，直至10 mg/d，維持治療，然后再次緩慢減少，直至12個月后完全停藥；另均給予優(yōu)質(zhì)蛋白、低鹽飲食及控制血壓、降血脂、抗凝或利尿等對癥治療。甲組在糖皮質(zhì)激素治療基礎(chǔ)上，另給予環(huán)磷酰胺靜脈注射，每次750 mg/m2體表面積，每4周注射1次，累積劑量不超過8 g，共治療12個月。乙組除糖皮質(zhì)激素治療外，另給予他克莫司初始劑量0.05 mg/（kg·d），分2次服用（間隔12 h，空腹），連續(xù)治療6個月，每周檢測血藥濃度，維持靶點全血藥濃度在4～8 ng/mL，接下來6個月逐漸減少劑量（減少25%），共治療12個月。

1.3 觀察指標(biāo)及方法①疾病緩解情況：均于治療3、6、12及18個月時對患者疾病緩解情況進(jìn)行評估［7］，分為完全緩解（24 h Upro＜0.3 g，ALB＞35 g/L，腎功能正常）、部分緩解（24 h Upro在0.3～3.5 g，24 h Upro下降＞基礎(chǔ)值50%，ALB≥30 g/L，腎功能穩(wěn)定）、無效（24 h Upro＞3.5 g，或24 h Upro在0.3～3.5 g范圍而ALB＜30 g/L，或sCr上升＞50%）及復(fù)發(fā)（完全或部分緩解者再次出現(xiàn)24 h Upro＞3.5 g），總緩解率=（完全緩解+部分緩解）人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。②不同時間24 h Upro、ALB、sCr、腎小球濾過率（eGFR）、血糖（GLU）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）變化情況：于治療前，治療3、6、12、18個月收集患者24 h尿液，檢測24 h Upro；另抽取患者空腹靜脈血，檢測ALB、sCr、TC、TG、GLU，并計算eGFR，eGFR=175×sCr–1.234×年齡–0.179×性別（男性=1，女性=0.79），其中sCr以mg/dL表示。③不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察治療期間出現(xiàn)的肝功能損傷、骨髓抑制、血糖升高、胃腸道癥狀、脫發(fā)等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件。計量資料以xˉ±s表示，比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析，進(jìn)一步組間比較采用LSD-t檢驗；組內(nèi)比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，若理論頻數(shù)≤5且＞1則需校正χ2值，若理論頻數(shù)＜1則用Fisher's精確檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時間臨床療效比較與治療3個月比較，甲組治療6、12、18個月時的總緩解率高（P均＜0.05），與治療6個月時比較，甲組治療18個月的總緩解率高（P均＜0.05）；乙組治療12、18個月的總緩解率高于治療3個月（P均＜0.05）。乙組治療3、6個月的總緩解率均高于甲組（P均＜0.05）；甲乙組治療12、18個月的疾病總緩解率比較，P均＞0.05。見表1。

2.2 兩 組不同 時間 血 清24 h Upro、sCr、eGFR、ALB、GLU、TC、TG比較血清sCr、eGFR、GLU在組間、時間及交互方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；血清24 h Upro、ALB、TC、TG在組間、時間及交互方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

與治療前比較，兩組治療3、6、12、18個月時的24 h Upro、TC、TG水平低，ALB水平均高（P均＜0.05）；與治療3個月時比較，兩組治療6、12及18個月時的24 h Upro、TC、TG水平均低，ALB水平高（P均＜0.05）。與治療6個月時比較，甲組治療12、18個月時的24 h Upro、TC、TG水平低，ALB水平高（P均＜0.05）；乙組治療18個月時的24h Upro、TC、TG水平低，ALB水平高（P均＜0.05）。與甲組相比，乙組治療3、6個月的24 h Upro、TC、TG水平均低，ALB水平高（P均＜0.05）。見表2、3。

表1 兩組不同時間臨床療效［例（%）］

表2 兩組不同時間24 h Upro、sCr、eGFR水平（±s）

表2 兩組不同時間24 h Upro、sCr、eGFR水平（±s）

組別甲組治療前治療3個月治療6個月治療12個月治療18個月乙組治療前治療3個月治療6個月治療12個月治療18個月n 35 30 24 h Upro（g）8.16±1.47 4.25±0.62 2.36±0.41 0.89±0.14 0.83±0.13 8.82±1.53 2.13±0.42 0.91±0.14 0.84±0.16 0.16±0.15 sCr（μmol/L）92.35±15.82 85.48±16.17 87.68±15.29 88.61±15.36 89.72±15.48 86.04±15.29 82.17±15.09 83.06±14.82 84.13±14.59 85.39±16.03 eGFR［mL/（min·1.73 m2）］108.81±20.13 99.70±19.46 104.06±20.03 105.90±20.11 104.0±20.08 101.39±19.85 94.52±17.85 96.28±18.13 98.40±18.26 100.10±17.34

表3 兩組不同時間ALB、GLU、TC、TG水平（±s）

表3 兩組不同時間ALB、GLU、TC、TG水平（±s）

組別甲組治療前治療3個月治療6個月治療12個月治療18個月乙組治療前治療3個月治療6個月治療12個月治療18個月n 35 30 ALB（g/L）23.96±4.15 30.49±5.16 34.51±6.08 37.06±6.19 39.12±6.24 22.19±3.62 34.56±5.32 37.62±6.13 39.38±6.25 40.95±6.28 GLU（mmol/L）4.86±0.73 4.75±0.64 4.99±0.76 4.92±0.68 4.83±0.75 4.61±0.68 4.68±0.65 4.82±0.75 4.75±0.69 4.78±0.64 TC（mmol/L）13.95±2.36 11.68±2.17 8.71±1.65 7.31±1.43 6.85±1.35 13.17±2.24 8.91±1.73 7.55±1.38 6.93±1.34 6.64±1.31 TG（mmol/L）3.89±0.76 2.74±0.53 2.16±0.43 1.86±0.34 1.74±0.33 3.63±0.71 2.36±0.43 1.82±0.32 1.71±0.33 1.65±0.31

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況治療期間，甲組胃腸道癥狀發(fā)生率為14.29%（5/35），乙組未觀察胃腸道癥狀，兩組胃腸道癥狀發(fā)生率比較，P＜0.05。甲組肝功能損傷、骨髓抑制、脫發(fā)發(fā)生率分別為8.57%（3/35）、2.86%（1/35）、5.71%（2/35）、未觀察到血糖升高事件。乙組肝功能損傷、血糖升高發(fā)生率為3.33%（1/30）、6.67%（2/30），未觀察到骨髓抑制、脫發(fā)事件發(fā)生。上述不良反應(yīng)發(fā)生率比較，P＞0.05。甲組總不良反應(yīng)發(fā)生率為31.43%（11/35），乙組總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%（3/30），兩組比較，P＜0.05。

3 討論

特發(fā)性膜性腎病作為引發(fā)臨床成人腎病綜合征的一個主要原因，若得不到及時有效治療，可進(jìn)展為終末期腎病，嚴(yán)重威脅患者生命安全［6-8］。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑是目前臨床治療此類患者的首選療法，對緩解患者病情、改善預(yù)后作用重大［9］。國外的一項薈萃分析顯示，在糖皮質(zhì)激素的治療基礎(chǔ)上，他克莫司方案在早期誘導(dǎo)緩解效果明顯，但易復(fù)發(fā)，血肌酐也有升高的趨勢。而環(huán)磷酰胺方案起效緩慢，但復(fù)發(fā)率低，長期臨床效果較好［10］。也有學(xué)者提出長期低劑量他克莫司聯(lián)合低劑量激素可有效治療特發(fā)性膜性腎病。該治療方法有較高的緩解率，且復(fù)發(fā)率低［11］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前后sCr、eGFR、GLU水平均未出現(xiàn)顯著波動，但與治療前比較，兩組治療后病情均得到明顯緩解，24 h Upro、ALB、TC、TG水平均得到顯著改善，另乙組治療3個月及治療6個月的疾病總緩解率均較甲組高，且乙組治療3個月、6個月的24 h Upro、TC、TG水平均較甲組低，ALB水平均較甲組高，而甲、乙兩組治療12個月及18個月時的疾病總緩解率相當(dāng)，且治療12個月及18個月時的24 h Upro、ALB、TC、TG水平相近，提示在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上，對特發(fā)性膜性腎病患者分別應(yīng)用環(huán)磷酰胺與他克莫司治療，雖然二者總療程臨床效果相似，但他克莫司起效更快，對蛋白尿、白蛋白減低、脂代謝紊亂等情況的改善更為迅速。環(huán)磷酰胺作為氮芥類抗腫瘤藥物，是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，其在體內(nèi)被肝細(xì)胞微粒體所羥化而產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物具有烷化作用，可干擾DNA合成，抑制細(xì)胞增殖，發(fā)揮免疫抑制作用［12］；另環(huán)磷酰胺能夠減弱B淋巴細(xì)胞功能，抑制B細(xì)胞分泌相關(guān)抗體，并可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性免疫反應(yīng)以及細(xì)胞免疫，從而使免疫復(fù)合物積聚減少及細(xì)胞因子釋放減少，起到抑制炎癥反應(yīng)的作用［13］。將環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用于特發(fā)性膜性腎病患者的治療中，可提高患者對激素敏感性，并發(fā)揮免疫抑制作用，從而促進(jìn)病情改善，提高疾病緩解率。他克莫司屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其作為新一代鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑，免疫抑制作用強(qiáng)。他克莫司進(jìn)入細(xì)胞后，通過與其特異的免疫結(jié)合蛋白相結(jié)合而形成復(fù)合物，然后干擾鈣調(diào)素依賴的信號傳導(dǎo)途徑（蛋白磷酸酶-神經(jīng)鈣蛋白酶），抑制活化的T細(xì)胞核因子入核，抑制環(huán)磷酸腺苷介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程，進(jìn)一步阻斷早期T淋巴細(xì)胞活化基因的轉(zhuǎn)錄，減少細(xì)胞因子及炎癥因子的生成，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化及增殖，起到免疫抑制的效果［14］；另他克莫司可通過抑制B細(xì)胞生長及抗體形成而發(fā)揮免疫抑制的作用［15］。他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療特發(fā)性膜性腎病患者，可有效促進(jìn)病情緩解，臨床療效好。環(huán)磷酰胺與他克莫司在特發(fā)性膜性腎病患者的治療中均可獲取較好效果，但他克莫司較環(huán)磷酰胺起效快，在短期內(nèi)的療效優(yōu)于環(huán)磷酰胺，此與ZOU等［16］研究結(jié)果相符合。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，乙組總不良反應(yīng)發(fā)生率較甲組低，提示在特發(fā)性膜性腎病患者的治療中，他克莫司的安全性優(yōu)于環(huán)磷酰胺。在治療過程中，環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生肝功能損害、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)［17］，臨床工作者需加強(qiáng)對患者的監(jiān)測以及時發(fā)現(xiàn)問題并給予對癥處理。他克莫司不良反應(yīng)主要為血糖升高等［18］，使用時需長期監(jiān)測以及時對癥處理。

綜上所述，在糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上，采用環(huán)磷酰胺與他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病，長期臨床效果相似，但他克莫司起效更快，在短期內(nèi)的臨床緩解率及對24 h Upro、ALB、TC、TG水平改善情況優(yōu)于環(huán)磷酰胺，且他克莫司安全性更高。