先天性神經母細胞瘤的臨床病理特點及預后分析

韋 俠 方 園 王一真

胎兒期神經母細胞瘤或先天性神經母細胞瘤(congenital nueroblastoma，CNB)指母體孕8周至分娩前發現的神經母細胞瘤。神經母細胞瘤(nueroblastoma，NB)起源于交感神經系統的原始神經嵴細胞，約占新生兒惡性腫瘤的20%[1-3]。NB可發生于小兒的各個時期，胎兒和新生兒NB的臨床表現和生物學行為不同于年長兒，因此他們的預后及治療方式和兒童期NB有較大差別。本研究回顧性分析了安徽省兒童醫院病理科2016年10月至2019年10月13例CNB患兒的臨床病理資料，探討其臨床病理特點及預后，以此提高對CNB的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月至2019年10月安徽省兒童醫院病理科診斷的13例CNB的資料，對其臨床表現、病理組織分型、分期、治療及預后進行回顧性分析。病理組織分型及臨床分期參照2019版兒童神經母細胞瘤診療規范。療效評價按照WHO制定的實體瘤療效評價標準進行評價。本研究已經單位倫理委員會批準。

1.2 方法

標本經10%的福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，并選取代表性的蠟塊進行免疫組織化學染色。免疫組化染色采用SP法，操作嚴格按照說明書進行，一抗及SP試劑購自福州邁新生物技術開發有限公司。

2 結果

2.1 臨床特點

13例CNB于母體孕24周至40周產前超聲檢查時發現胎兒腹部或其他部位占位。其中男性10例，女性3例，男女比為3.3∶1。腫瘤原發部位6例位于右腎上腺，2例位于左腎上腺，1例位于雙腎上腺，3例位于腹膜后，1例位于椎管，其中5例伴轉移，最常見的轉移部位為淋巴結(3例)，其次肝臟(2例)。臨床分期中Ⅰ期9例，Ⅱ期2例，ⅣS期2例。13例患兒中5例伴先天發育畸形，包括2例心臟發育畸形、1例重復腎、1例十二指腸隔膜樣狹窄、1例先天性系統性紅斑狼瘡合并先天性巨結腸。另外有3例患兒母親妊娠期間分別患有妊娠期糖尿病、系統性紅斑狼瘡并服用激素及黃體酮類藥物史，見表1。

表1 13例先天性神經母細胞瘤的臨床特點及預后

2.2 病理組織類型、免疫組化結果及基因擴增情況

13例CNB均經病理學確診，11例為低分化神經母細胞瘤，2例為囊性神經母細胞瘤，無節細胞神經母細胞瘤及節細胞神經瘤。組織學分類均為預后良好型。免疫組化染色結果顯示NSE和Syn均為陽性。所有患者中，僅4例行N-myc基因檢測，其中1例檢測到N-myc基因擴增。

2.3 治療

13例患兒均行原發腫瘤切除，其中1例伴N-myc基因擴增和1例因術中腫瘤包膜破裂術后給予化療，1例伴肝臟多發轉移無法進行轉移部位腫瘤切除術前術后均行化療。隨后這些患者在門診或住院動態隨訪，隨訪時間7～43個月，10例患兒未見腫瘤復發；1例患兒帶瘤生存，病情穩定；1例伴N-myc基因擴增的患者在結束8個療程的化療后PET-CT檢查提示腹腔淋巴結轉移可能，隨后再給予4個療程的化療，未見腫瘤復發。化療按照低危組和中危組推薦的方案進行。

2.4 隨訪及預后

13例患兒中12例生存狀態良好，1例失訪，隨訪時間7～43個月，隨訪期間影像學證實無明確的腫瘤復發，12例患者達到持續完全緩解，其中2例為ⅣS期患兒，見表1。

3 討論

NB是1種發生于嬰幼兒的胚胎性腫瘤，起自自主神經鏈(交感神經系統)或腎上腺髓質的遷徙原始神經嵴細胞。CNB多是在母體妊娠期檢查偶然發現的，經過仔細檢查，最早在孕23周就可發現[4]。CNB多發生于男性，這一特征在越小的患兒表現越明顯[5]。出生后患兒主要表現為原發部位包塊，多無其它明顯癥狀，部分(10%)合并先天畸形尤其是心臟畸形等。CT掃描顯示病灶多為圓形且局限，直徑 2～5 cm，囊性或實性包塊。尿VMA/HVA僅半數患兒有輕微升高，不能作為確診的依據，NSE、 LDH半數以上正常，無診斷意義[3,6-7]。腫瘤原發部位以腎上腺為主，Isaacs[8]回顧性分析了271例胎兒及新生兒NB的特點，70%以上的NB發生于腎上腺，2/3位于右腎上腺，雙腎上腺罕見，其次是腹膜后、縱隔等，不同于兒童NB(50%)[9]。肝是主要的轉移部位，其次是骨髓、皮膚、淋巴結等。臨床分期以Ⅰ期和ⅣS期多見。然而，目前對于其發病的確切危險因素尚不清楚。有研究表明，胎兒期NB的發生可能與妊娠前或妊娠期事件相關，比如妊娠期糖尿病、藥物及激素的使用或者懷孕期間接觸染發劑，尤其是芳香烴類化合物[10-12]。本組病例全部為產前超聲檢查時發現，男性多于女性(3.3∶1)，臨床主要表現為腹部囊性或實性占位，大小在3～5 cm，出生后多無明顯臨床癥狀，少部分患者表現發熱、腎積水、下肢活動受限等。發病部位腎上腺多見(70%)，其中右側占67%，左側占22%，雙側占11%，其次為腹膜后、椎管，常見轉移部位為肝臟和淋巴結。70%患兒確診時處于臨床Ⅰ期，其次是ⅣS期和Ⅱ期。5例患兒出生時合并先天畸形，主要包括心臟發育異常(房間隔缺損和房間隔瘤)、重復腎、腸道發育異常及先天性SLE。另外，合并先天畸形的患兒中有3例患兒母親懷孕期間分別患有妊娠糖期尿病、SLE并服用激素及孕激素等病史。這與國內外報道基本一致。

CNB病理類型多為低分化神經母細胞瘤，部分為囊性神經母細胞瘤，低MKI，組織學多為預后良好型，約90%的患兒無N-myc基因擴增，與胎兒NB良好預后相關[8,13]。囊性神經母細胞瘤極為罕見，幾乎均發生于腎上腺，臨床表現為良性病程，極少發生轉移，一般比實體神經母細胞腫瘤更早診斷[14]。本組13例患兒經病理診斷均為神經母細胞瘤，其中11例為低分化型，2例為囊性神經母細胞瘤。組織學分類均為預后良好型。在4例行N-myc基因檢測的患兒中，僅1例檢測到基因擴增。

對于CNB的治療，文獻報道觀點不一。一部分研究者主張對于局部腫塊給予嚴密觀察，在觀察期內大部分腫瘤可自發消退[15-17]。但是另一部分主張即使是局限性腫瘤仍需要早期切除而不是延長等待或者觀察，部分患兒需要聯合化療，因為NB的臨床發展過程是不可預測的[8]。特別提出的是腫瘤進人椎管內應盡快手術，解除對脊髓的壓迫，否則會造成永久性的神經癥狀[18]。本組13例患兒在出生后均給予積極治療，全部行原發腫瘤切除，其中1例伴N-myc基因擴增和1例伴術中包膜破裂的患兒術后聯合化療，1例ⅣS期患兒術前術后均給予相應標準療程化療，術后所有患兒生存狀況良好，無死亡病例。

CNB總體預后良好，預后好的因素包括[1]：①INSS分期1或2期；②囊性神經母細胞瘤；③無N-myc基因擴增；④初次診斷無轉移；⑤DNA單倍體；⑥無1號染色體的缺失；⑦非啞鈴形腫瘤。一項意大利的研究[13]發現產前確診的腫瘤患兒 5年總生存率(OS)達88%，而生后發現者5年OS 為64%；Ⅰ期5年OS 為100%，Ⅱ期93%～96%，Ⅲ期79.4%～94，0%，ⅣS期74.1%～79.0%，Ⅳ期17.0%；囊性NB患者預后優于非囊性(92% VS 70%)[4,8]。本組患兒術后隨訪6～43個月，除1例失訪外，所有患兒生存良好，未見明確的腫瘤復發跡象。

隨著產前超聲診斷的普及，CNB的檢出率明顯提高。本文分析的13例CNB全部是產前超聲發現，約38%的患兒合并先天畸形，約15%合并心臟畸形。病理類型較為單一，出生后給予積極治療，短期預后極好，但是對于其長期預后仍需進一步研究。CNB具有自己獨特的臨床特點和生物學行為，但是目前關于其大樣本研究的文獻較少，所以本文對于CNB的進一步認識、 診斷和治療及預后評估具有重要意義，同時也提醒孕期女性進行產前超聲檢查的重要性。