SOX與XELOX方案對術后復發性胃癌患者血清腫瘤標志物、生存期及耐受性的比較研究

蔣 冬 孫 曉 樊宏偉

胃癌作為消化系統常見惡性腫瘤之一，目前仍以根治性外科手術為最有效的治療措施，但由于其流行病學多表現為早期診斷率、手術切除率、5年存活率低而根治術后復發轉移率高的“三低一高”特點[1]，化療仍在胃癌治療策略中占據主導地位。對胃癌晚期患者而言，體質狀況相對較差，綜合考慮器官功能、并發癥、安全性方面，美國國立綜合癌癥網絡與歐洲腫瘤醫學協會均推薦采用口服氟尿嘧啶類與奧沙利鉑聯用方案[2]，且其療效優于三聯藥物方案。替吉奧與卡培他濱均屬于典型的口服氟尿嘧啶類藥物，可分別與奧沙利鉑聯合為SOX、XELOX方案，臨床已有多項研究對其各自療效、安全性進行探討[3-5]，然而二者臨床應用效果缺乏對比。對此，本研究旨在探索SOX與XELOX方案對術后復發性胃癌患者血清腫瘤標志物、生存期及耐受性的影響差異，取得一定成果，現報告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月至2019年3月期間，于我院接受治療的192例術后復發性胃癌患者臨床資料，采用SOX方案者納入S組(n=98)，采用卡培他濱聯合奧沙利鉑(XELOX)方案者納入X組(n=94)。納入標準：①臨床表現、影像學檢查與內鏡活檢組織學檢測結果均符合術后復發性胃癌相關診斷標準者[6]；②年齡為40～80歲者；③手術至復發時間≤2年者；④預計生存期≥4個月者。排除標準：①治療前血象或肝腎功能存在異常者；②合并精神疾病、意識障礙而無法配合治療者；③伴有其他部位惡性腫瘤或活動性感染者；④對相關化療藥物有過敏反應者；⑤改變治療方案或臨床資料不完整者。S組男性53例，女性45例；年齡為43～79歲，平均(63.81±9.26)歲；Ⅲa期11例，Ⅲb期33例，Ⅲc期36例，Ⅳ期18例；胃體部癌22例，胃竇癌47例，胃底賁門癌29例；乳頭狀腺癌41例，管狀腺癌29例，黏液腺癌18例，低分化腺癌10例；手術至復發時間為6～22個月，平均(15.75±4.31)個月。X組男性53例，女性41例；年齡為46～77歲，平均(64.12±8.87)歲；Ⅲa期4例，Ⅲb期36例，Ⅲc期39例，Ⅳ期15例；胃體部癌21例，胃竇癌43例，胃底賁門癌30例；乳頭狀腺癌41例，管狀腺癌26例，黏液腺癌19例，低分化腺癌8例；手術至復發時間為8～23個月，平均(15.94±4.20)個月。兩組一般臨床資料比較均無統計學意義(P>0.05)，后續觀測指標具有可比性。

1.2 方法

S組予以替吉奧膠囊(生產企業：山東新時代藥業有限公司，規格：25 mg，國藥準字：H20080803)按體表面積給藥，體表面積<1.25 m2者服用40 mg/次，體表面積為1.25～1.5 m2者服用50 mg/次，體表面積>1.5 m2者服用60 mg/次，bid，早晚餐后溫水送服，d1～d14+注射用奧沙利鉑(生產企業：齊魯制藥(海南)有限公司，規格50 mg，國藥準字H20093167)130 mg/m2，稀釋于生理鹽水后2 h內靜脈滴注完畢，d1，以21 d為1個化療周期。X組予以卡培他濱片(生產企業：上海羅氏制藥有限公司，規格：500 mg，國藥準字H20073024)，每次100 mg/m2，bid，早晚餐后溫水送服，d1～d14+注射用奧沙利鉑130 mg/m2，稀釋于生理鹽水后2 h內靜脈滴注完畢，d1，以21 d為1個化療周期。兩組均常規給予止嘔、保肝藥物，持續隨訪至治療開始后1年。

1.3 觀察指標

于治療前及治療6個周期后，常規采集患者肘靜脈血樣，低溫下充分凝血并離心后，提取上層清液，分別采用糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)對應試劑盒，經由酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)測定上述物質在血清中的濃度。回顧兩組無進展生存期(progression-free survival，PFS)情況并納入統計。

1.4 評估標準

1.4.1版實體腫瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1，RECIST1.1)評估治療效果[7]。完全緩解(CR)：靶病灶完全消失，病理淋巴結短徑<10 mm；部分緩解(PR)：靶病灶長徑總和減小>30%；疾病進展(PD)：靶病灶長徑總和增大>20%，增大絕對值>5 mm，或出現新病灶；疾病穩定(SD)：病灶直徑變化在PR、PD所述標準之間。客觀緩解率(ORR)=CR+PR。采用胃癌患者生活質量問卷(Quality of Life Questionnaire of Stomach 22(QLQ-STO22))評估生活質量[8]，通過對吞咽困難、疼痛、返流、焦慮等共22項問題進行評價，每項問題按對生活影響嚴重程度計為1～4分，滿分為88分，分數越高則說明生活質量越差。采用不良事件通用術語標準4.0版(Version 4.0 of Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE v4.0)評估毒副反應[9]，針對最常見的胃腸道癥狀、血液和淋巴系統癥狀及手足綜合征進行評級，以1～4級表示“發現癥狀但無需治療”～“癥狀危及生命”，將3～4級定義為中重度毒副反應進行統計。

1.5 統計學方法

數據均錄入SPSS 23.0軟件進行統計處理，分類變量以百分率的形式描述，無序分類變量組間比較根據理論頻數所處范圍，對應選用Pearson卡方檢驗、連續性校正卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗，有序分類變量采取Mann-Whitney U檢驗；連續變量先實施方差齊性與正態性檢驗，具備方差齊性且近似服從正態分布變量以平均值±標準差的形式描述，前者組間同期比較采取獨立樣本t檢驗，組內不同時間比較采取配對樣本t檢驗；生存分析以Kaplan-Meier曲線描述，組間生存期比較采取Log Rank檢驗；上述檢驗均采用雙側檢驗法，無特殊說明均以P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

治療6個周期后，兩組ORR與死亡率比較均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者ORR及死亡率比較(例，%)

2.2 兩組患者血清腫瘤標志物及生活質量比較

治療6個周期后，兩組血清CA125、CA19-9、CEA水平均較治療前有顯著下降(P<0.05)，而組間同期比較則均無統計學意義(P>0.05)；兩組QLQ-STO22評分均較治療前有顯著下降，且S組明顯低于同期X組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清CA125、CA19-9、CEA水平及QLQ-STO22評分比較

2.3 兩組患者PFS比較

S組中位PFS為281.0天(95%CI=253.088～308.912)，與X組的247.0天(95%CI=157.374～336.626)比較無統計學意義(Log Rank χ2=0.128，P=0.720)，見圖1。

圖1 兩組患者PFS比較

2.4 兩組患者不良反應嚴重程度比較

治療6個周期內，兩組胃腸道癥狀、血液和淋巴系統癥狀嚴重程度比較均無統計學意義(P>0.05)，而S組手足綜合征嚴重程度明顯輕于X組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不良反應嚴重程度比較/例

3 討論

由于早期診斷率較低，胃癌患者確診時通常已發展至中晚期，手術效果欠佳，術后轉移與復發率均較高，預后不甚理想，因此采取有效的化療方案改善預后至關重要。

鉑類化療藥物進入細胞后發生水解，水合陽離子可以共價鍵的形式緊密嵌合于多處DNA腺嘌呤與鳥嘌呤堿基之間特定位點，造成脫氧核酸鏈內交聯、鏈間交聯及與蛋白大分子交聯結構劇變，從而使其發生解旋、扭曲或斷裂[10]，直接阻斷復制與轉錄過程，最終促成細胞凋亡。其中第三代的奧沙利鉑化學結構空間位阻相對第二代的卡鉑更大，抗腫瘤活性與抗腫瘤譜不完全相同，因此并未形成交叉耐藥性，加之其代謝動力學模型中，分布相迅速而排出相緩慢，半衰期可達24 h[11]，肝腎毒性較小且療效尚佳，尤其適合于身體狀況較差的晚期胃癌患者治療。本研究結果顯示，兩組近期療效、FPS均無顯著差異，這表明SOX與XELOX方案應用于術后復發性胃癌均有一定療效，初步猜測認為，由于卡培他濱與替吉奧均屬于5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)前體制劑的口服藥物，其抗腫瘤機制均有賴于5-Fu對RNA、蛋白質合成過程的抑制作用，倘若二者生物利用度相仿，則對總體治療效果影響較小。有關學者得到與之不同的結論，發現晚期胃癌患者完成2個周期治療后，SOX方案可獲得47.6%總有效率，顯著高于XELOX方案的25.0%[12]，由于本研究納入樣本量相對較大，治療周期數較多，并已開展生存分析，統計學上存在較強說服力，但仍有待后續研究加以驗證。

腫瘤標志物是當代腫瘤學、分子生物學與臨床檢驗醫學共同發展的前沿性成果，已逐漸在腫瘤篩查、早期診斷、療效判定、預后評估等方面發揮重要作用。相關研究表明，CA125檢測既往多應用于卵巢癌診療工作，近年研究發現其也能反映出化道惡性腫瘤進展趨勢，由于除卵巢、輸卵管上皮細胞表面外，還大量分布于腹膜與胸膜間皮細胞表面[13]，因此對胃癌復發轉移有較高靈敏度。CA19-9則廣泛存在于胃腸道腫瘤細胞表面，且已證實術后其水平升高是胃癌復發的高危因素[14]。本研究發現，兩組治療后血清CA125、CA19-9、CEA水平均出現顯著下降，但組間比較未見顯著性差異，提示兩種化療方案均能從本質上控制術后復發性胃癌患者腫瘤生長，對改善預后有積極意義。邢瑞青等[15]認為，CEA盡管在多種惡性腫瘤患者血清中表現出升高趨勢，但對胃癌根治術后生存期、肝轉移率與復發率均有較高獨立預測價值。

卡培他濱轉化為5-Fu需經由胞苷脫氨酶、羧酸酯酶及胸苷磷酸化酶依次作用[16]，其中胸苷磷酸化酶在腫瘤細胞中豐富表達且酶活性較高，腫瘤細胞內激活概率大，因此該藥物具有一定抗腫瘤靶向性，對藥物毒性進可起到一定控制作用。替吉奧則是替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀以1∶0.4∶1摩爾比例制備的復合型藥物，前體物質替加氟在肝臟經由細胞色素P450加工成為5-Fu[17]，吉美嘧啶則通過拮抗二氫嘧啶脫氫酶活性，抑制5-Fu分解代謝而維持有效生理作用濃度，而奧替拉西鉀則在口服后作用于消化系統內乳清酸磷酸核糖基轉移酶以避免5-Fu胃腸道毒副作用。本研究中，兩組下胃腸道癥狀、血液和淋巴系統癥狀嚴重程度均無統計學意義，而S組手足綜合征嚴重程度明顯低于X組，且生活質量明顯較好，這說明SOX方案與XELOX方案控制毒副反應效果均屬良好，但由于卡培他濱部分代謝產物可經由汗腺排出，因而更易于富集與皮膚組織造成損害，最終觸發手足綜合征并使其加重，不利于改善患者生活質量，故SOX方案安全性相對XELOX方案更為理想。該結論與多數臨床研究相符，為保障患者堅持參與化療，通常以調整化療藥物劑量，加服維生素B6、維生素E、環氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)特異性抑制劑或外用角質層分離劑對其進行緩解[18]。

綜上所述，SOX方案與XELOX方案治療術后復發性胃癌療效均較為理想，二者對生存期延長效果接近且對血清腫瘤標志物水平減低幅度相當，但SOX方案安全性相較于XELOX方案更佳，對改善患者生活質量有一定幫助。