早孕期孕婦血清PLGF水平與胎兒出生體重的關聯性*

于甜甜 馮雪芹 魏玉茜 馬軍陽 張 坤 滿冬梅△

(1濟寧醫學院臨床醫學院，濟寧 272013；2濟寧醫學院附屬醫院，濟寧 272029；3濟寧醫學院第二臨床醫學院，濟寧 272067)

胎兒出生體重能夠反映胎兒宮內生長發育狀況，并且是評估個體宮內狀態的最容易獲得的指標，可以預測新生兒一系列不良指標及結局，如新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒腦室內出血、入住新生兒重癥監護病房(neonate intensive care unit,NICU)等[1]。除此之外，出生體重還與個體的遠期健康發育有關。胎兒出生體重不但可預測其成年后罹患糖尿病、心血管疾病、呼吸系統疾病和高血壓疾病等慢性疾病的風險[2-5]，而且還與兒童多動癥、語言發育、肥胖和哮喘等相關[6-7]。

胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF)是血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族的成員，是血管生長因子的主要代表，是胎盤血管生成時分泌的主要因子，適量的PLGF能夠促進胎盤血管的形成，滿足胎兒生長發育的需求，與機體生長發育密切相關。目前，有一些研究表明低PLGF水平與胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)有關[8]，但關于PLGF水平與胎兒出生體重關聯性研究較少。本研究旨在探討早孕期孕婦血清中PLGF水平與胎兒出生體重的關聯性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年01月01日至2019年09月30日于濟寧醫學院附屬醫院產科就診的1325名早孕期孕婦為研究對象。各組孕婦均為自然受孕，單胎，無煙酒嗜好，無任何內外科合并癥及產科并發癥。我們從濟寧醫學院附屬醫院病歷信息系統中檢索信息包括研究對象基本信息、內外科病史、產科病史和新生兒信息等。為保護患者的隱私，報告未包含可識別研究對象的信息。本研究得到濟寧醫學院附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1基本參數測量 所有參與者均由訓練有素的專業護士用同一身高測量儀器(由中國江蘇南通貝斯特實業有限公司制造)測量身高。參與者使用同一電子秤(由中國廣東象山衡器有限公司制造)測量體重。BMI計算為體重(kg)/身高2(m2)。以上指標均在脫鞋、空腹狀態下測得。

1.2.2PLGF檢測 對所有納入研究的孕婦，根據其主治醫生的要求，在孕早期抽取血液，在濟寧醫學院附屬醫院實驗室將血液離心取其血清，使用ELISA試劑盒(由美國珀金埃爾默公司制造)對孕婦血清的PLGF水平進行檢測，采用時間分辨熒光免疫分析儀(由美國珀金埃爾默公司制造)分析其PLGF中位倍數(multiples of the median,MoM)。MoM，即中位數倍數，是一種簡單實用的數據標準化方法，特別是在產前疾病的篩查中得到廣泛應用[9]，對于任何分析物而言，MoM指某個測試濃度除以某分析物的正常中間濃度。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 研究對象的基線資料特征

我們將1325名研究人群按照PLGF MoM四分位數分成4組，Quartile 1組：血PLGF MoM水平0.46±0.13，323例；Quartile 2組：血PLGF MoM水平0.74±0.59，331例；Quartile 3組：血PLGF MoM水平0.97±0.08，328例；Quartile 4組：血PLGF MoM水平1.46±0.32，343例。4組間年齡、抽取血樣時的孕周、出生體重、產次比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 PLGF水平與胎兒出生體重的關聯性

PLGF MoM、孕婦抽取血樣時的BMI與胎兒出生體重存在關聯關系(P<0.05)。然而，抽取血樣時的孕周、孕婦年齡、產次與胎兒出生體重無關聯關系。見表2。

表1 4組研究對象的基線情況比較

表2 影響胎兒出生體重的單因素分析

2.3 PLGF水平與胎兒出生體重平滑曲線擬合

表1顯示PLGF MoM四分位組的胎兒出生體重水平呈現先升高后降低趨勢(P<0.001)，進一步通過平滑曲線擬合觀察到PLGF MoM與胎兒出生體重存在非線性關系，并存在一個拐點。在拐點前，隨著孕婦PLGF MoM水平增加，胎兒出生體重呈上升趨勢；在拐點后，隨著孕婦PLGF MoM水平增加，胎兒出生體重呈下降趨勢。見圖1。

注：調整因素為抽取血樣時的孕周、孕婦年齡、產次和抽取血樣時孕婦BMI

2.4 PLGF水平與胎兒出生體重的分段線性回歸分析

基于PLGF MoM水平與胎兒出生體重的非線性關系，進一步通過閾值飽和效應分析發現，孕婦PLGF MoM水平的拐點為1。見表3。運用分段線性回歸分析矯正混雜因素后，當PLGF MoM<1時，PLGF MoM每增加1，胎兒出生體重增加0.5kg(95%CI:0.3～0.7;P<0.001);當PLGF MoM≥1時，PLGF MoM每增加1，胎兒出生體重減少0.1kg(95%CI:-0.2～0.1;P=0.272)。

表3 PLGF與胎兒出生體重的分段線性回歸分析

3 討論

PLGF作為血管內皮生長因子(VEGF)家族的成員，在血管生成的病理生理過程中起著重要作用。血管生成是新生血管形成的過程，是一個復雜的過程，涉及多種生長因子，它對于各種重要的病理生理過程如胚胎生長發育、傷口愈合和組織修復至關重要[10]。

Fadigas等[11]研究表明孕周超過36周時，母體血清中的PLGF水平較低與胎兒生長受限和新生兒不良結局相關。Kus等[12]在35～37孕周的孕婦研究中亦有同樣結論。然而，PLGF在預測巨大兒方面的研究較少。De Falco等[13]在一項巢式病例對照研究中發現，在孕前糖尿病孕婦中，早孕期PLGF濃度可作為巨大兒的預測指標。由于異常出生體重兒對胎兒和母體均有不良結局，因此在孕早期采用某種指標預測胎兒出生體重迫切重要。將母體早孕期血清PLGF水平納入胎兒出生體重預測可以更早期識別異常出生體重的風險，并且預測為異常出生體重兒的孕婦將受到更嚴密、精細的檢測和治療。

本文結果顯示，孕婦PLGF MoM水平與胎兒出生體重之間呈曲線關系，并存在一個拐點。在拐點之前，隨著孕婦PLGF MoM水平增加，胎兒出生體重隨之增加；在拐點之后，隨著PLGF MoM水平增加，胎兒出生體重呈下降趨勢。在調整相關的混雜因素以后，通過閾值效應分析發現，孕婦PLGF MoM水平的拐點是1。當PLGF MoM<1時，PLGF MoM每增加1，胎兒出生體重增加0.5kg;當PLGF MoM≥1時，PLGF MoM每增加1，胎兒出生體重減少0.1kg。

本文研究是在早孕期孕婦中，母體血清中PLGF水平與胎兒出生體重中的關系。我們首次報道早孕期孕婦中母體血清中PLGF水平與胎兒出生體重之間的曲線關系。本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，所收集的數據不可避免地存在潛在的偏倚。其次，影響胎兒出生體重的因素很多，如飲食和運動狀況。最后，本研究僅在濟寧地區收集標本，因此，結果并不具有全國代表性，也不可能適用于所有的中國女性，如果可能的話，可進行多中心大型研究。

總之，我們觀察到早孕期孕婦血清中中PLGF濃度與胎兒出生體重存在曲線關系，并存在拐點。此發現有著重要的臨床意義，在臨床上醫生可通過早孕期孕婦的PLGF水平來預測胎兒出生體重，從而更好地給予孕婦治療意見，并且異常出生體重兒將受到更加嚴密、精細的檢測和治療。因此，期待母體血清PLGF水平為預防和治療異常出生體重兒的發生提供一條新途徑。