硬膜外提前鎮痛對產婦血清皮質醇、內皮素?1、一氧化氮的影響

馬歡歡 徐恒 張永紅 劉曉歐

1遵義市婦幼保健院麻醉科（貴州遵義563000）；2湖北省婦幼保健院麻醉科（武漢430070）

分娩鎮痛推廣以來，鎮痛方法不斷優化、更新，鎮痛滿意度也逐漸提高，但臨床上仍然有一部分產婦宮縮規律，宮頸管漸消失，宮口進展緩慢，長時間＜1 cm，因部分醫務人員（尤其產科醫生）顧慮宮口，擔心提前鎮痛對產程及母嬰結局影響而遲遲不實施，以致產婦疼痛難忍，增加胎兒宮內窘迫的發生率［1］和產后抑郁的形成［2］。雖然相關指南指示［3］：不以宮口大小來決定分娩鎮痛的時機，但對于剛開始進入產程（宮頸管漸消失，宮口剛開始擴張）的產婦提前實施鎮痛是否影響產程，是否對母嬰結局有影響，還存在爭議。本課題采用生存分析，計算出生存中位數，將中途刪失的數據（中轉剖腹產、自愿退出等）分析是否影響產程及母嬰結局。因此，本研究選取符合納入標準的產婦在宮縮規律，宮頸管漸消失，宮口剛開始擴張時實施硬膜外鎮痛，在不同時間點采集產婦靜脈血檢測血清皮質醇（COR）、內皮素?1（ET?1）、一氧化氮（NO）的含量，探究提前鎮痛對母嬰臨床結局與其應激性變化，為產婦選擇分娩鎮痛時機提供更加安全可靠的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料本課題通過院內倫理委員會通過并批準，納入病例均由產婦簽署知情同意書。選取2018年8月至2019年10年在我院選擇陰道分娩產婦，根據產婦自愿申請鎮痛與否分為P組與C組，P 組為宮縮規律，宮頸管消失，0 cm ＜宮口＜1 cm，行硬膜外分娩鎮痛，C 組為對照組，不使用任何鎮痛方法。納入標準：年齡22 ～34 歲足月妊娠的初產婦，單胎，ASA 分級：Ⅰ-Ⅱ級，頭位妊娠，體質量指數（BMI）＜27 kg/m2。排除標準：椎管內麻醉禁忌、妊娠合并其它內科疾病、傳染性疾病及產科醫生評估陰道分娩條件不符合者。剔除標準：穿刺時間＞5 min、中轉剖腹產、自愿申請退出及導管脫落者。

1.2 鎮痛方法由固定的產科助產士評估生理條件可，宮縮規律、宮頸管消失且宮口剛擴張（0 cm ＜宮口＜1 cm）時實施硬膜外穿刺，成功后向頭方向置入硬膜外導管3～4 cm，確定在硬膜外腔后給予試驗劑量1.5%利多卡因+1∶200 000 腎上腺素4 mL，測平面在T10以下，局麻藥溶液為0.8%羅哌卡因+4 μg/mL 舒芬太尼，設置維持劑量為8 mL，追加劑量為4 mL/次，告知產婦當疼痛達到VAS評分4 分時（影響到睡眠）自己按追加鍵，追加劑量鎖定15 min 一次，最大劑量不超過30 mL/h。

1.3 標本采集與檢測抽取的胎兒臍動脈血采取肝素化的針筒抽取臍動脈血1 mL，并密封后馬上送檢通過血氣分析儀進行測其pH 值、PO2、PaCO2。分別在實施鎮痛前（T0）、宮口開全（T1）、胎兒娩出（T2）時分別采取產婦靜脈血3 mL，分別行COR、ET?1、NO 濃度的檢測，以10% EDTA?2Na 30 μL 和抑肽酶40 μL 抗凝，以3 000 r/min 4 ℃離心10 min，分裝血清樣品，待血液凝固后取上清液于塑料彈頭試管置-70 ℃冰箱保存，采用酶聯免疫法檢測ET?1、COR 值，貨號分別是：CSB?E07007h，CSB?EQ027342。用硝酸還原酶法測定NO 含量，貨號：CSB?E13872，試劑盒均由武漢華美生物工程有限公司提供。

1.4 評分方法視覺模擬評分（visual analogue scal，VAS）根據量表將疼痛在刻度尺上分為0～10 cm，對應疼痛0～10 分，0 分：無痛；1～3 分：輕度疼痛；4～6 分：中度疼痛；7～10 分：重度疼痛；阿普伽評分（Apgar）：肌張力、脈搏、皺眉動作即對刺激的反應、外貌（膚色）、呼吸各2 分，總分10 分。

1.5 統計學方法數據的統計學分析使用SPSS 25.0 及GaphPad Prism 8 統計軟件進行統計分析，計數資料采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，兩組產程采用Kaplan?Meier 估計法進行生存分析及繪制生存曲線，兩間的差異用Logrank 檢驗比較，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較根據產婦自愿申請鎮痛與否，將分為提前鎮痛組（P 組，50 例）與對照組（C組，50 例），一共100 例產婦，C 組產婦有3 例因待產過程中忍受不了疼痛選擇實施鎮痛，另C 組與P 組均有5 例因各種原因胎心變異而中轉剖腹產，退出病例研究，兩組產婦的一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組產婦一般資料比較Tab.1 Comparison of general maternal data between the two groups ±s

表1 兩組產婦一般資料比較Tab.1 Comparison of general maternal data between the two groups ±s

分組年齡（歲）身高（cm）體質量（kg）孕周（周）出血量（mL）中轉剖宮產［例（%）］中途退出［例（%）］器械助產［例（%）］側切［例（%）］縮宮素使用［例（%）］對照組（C 組）（n=50）30.1±5.2 159.6±4.3 60.3±4.8 39.3±1.1 289±42 5（10）3（6）1（2）3（6）8（16）提前組（P 組）（n=50）29.3±4.4 160.2±3.7 62.1±5.3 39.6±0.3 278±36 5（10）0（0）3（6）2（4）12（24）

2.2 兩組產婦第一產程、第二產程、第三產程及總產程比較通過生存分析單一因素分析結果：提前鎮痛組（P 組）第一產程、第二產程及總產程較對照組（C 組）時程長（P＜0.05），兩組第三產程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。兩組產婦第一產程、第二產程、第三產程及總產程時長的Kaplan?Meier 曲線見圖1-4。

表2 兩組產婦各產程Logrank 檢驗后的顯著性比較Tab.2 Comparison between the two groups after Logrank test for each stage of labormin

圖1 兩組產婦第一產程K?M 曲線Fig.1 K?M curve of the first stage of labor in two groups

圖2 兩組產婦第二產程K?M 曲線Fig.2 K?M curve of the second labor process of the two groups

圖3 兩組產婦第三產程K?M 曲線Fig.3 K?M curve of the third stage of labor in the two groups

圖4 兩組產婦總產程K?M 曲線Fig.4 K?M curve of the total labor time of the two groups

2.3 兩組產婦不同時刻VAS 評分與COR 水平比較P 組在T1、T2 時刻的VAS 評分與COR 水平較C 組低（P＜0.05），見表3。

2.4 兩組產婦不同時刻ET?1與NO水平比較P組在T1、T2 時刻的ET?1 水平較C 組低（P＜0.05），NO水平較C 組高（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組新生兒體重、Apgar 1 min、5 min評分與動脈血氣分析P 組與C 組兩組新生兒體重、Apgar評分與新生兒動脈血氣檢查：pH、PO2、PaCO2比較均差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

本課題通過在產程啟動后（有規律宮縮，宮頸管消失，0 ＜宮口＜1 cm）開放靜脈并實施硬膜外鎮痛，這相對于通常的潛伏期鎮痛時間是提前的，可以更早地減輕產婦的產痛，阻滯外周損傷沖動向中樞的傳遞或傳導，抑制傷害性刺激的傳入和應激反應的發生［4］。通過表2 實驗結果分析：P 組實施鎮痛并持續泵藥后對第一產程和第二產程來自盆底、陰道和會陰的膨脹的緩解，抑制子宮平滑肌上腎上腺素能α1 受體，減弱子宮平滑肌收縮［5］，從而延長第一、二產程［6］。利用生存分析處理刪失數據［7］：C 組因無法忍受產痛要求中途鎮痛而退出的3 例，P 組、C 組中轉剖宮產的各5 例產婦，把每次終點事件出現的時刻計算成一次生存率，用折線連接構成Kaplan?Meier 曲線。根據第一、第二產程及總產程曲線可見（圖1、圖2、圖4）：兩組病例的兩條曲線之間距離較第三產程大（圖3），說明兩組的均數差異較大，四條曲線最終與X 軸相交，所觀察對象全都結束分娩，可以推測，提前鎮痛可考慮實施。

表3 兩組產婦在不同時刻的VAS 評分與COR 水平比較Tab.3 Comparison of VAS scores and COR levels between the two groups at different moments±s

表3 兩組產婦在不同時刻的VAS 評分與COR 水平比較Tab.3 Comparison of VAS scores and COR levels between the two groups at different moments±s

注：與對照組比較，**P ＜0.01

例數VAS COR(ng/mL)組別對照組（C 組）提前組（P 組）42 45 T0 7.33±2.4 7.36±2.2 T1 7.42±1.6 2.15±0.73**T2 7.55±2.2 2.38±0.78**T0 133.56±41.3 126.32±38.2 T1 136.27±40.6 103.51±32.5**T2 138.3±42.5 106.72±33.6**

表4 兩組產婦在不同時刻ET?1 與NO 水平比較Tab.4 Comparison of ET?1 and NO levels between the two groups at different moments ±s

表4 兩組產婦在不同時刻ET?1 與NO 水平比較Tab.4 Comparison of ET?1 and NO levels between the two groups at different moments ±s

注：與對照組比較，**P ＜0.01，*P ＜0.05

組別對照組（C 組）提前組（P 組）例數42 45 ET?1（μmol/L）T0 2.53±0.93 2.42±0.86 T1 2.78±0.94 2.13±1.10**T2 2.28±0.75 1.87±0.56**NO（pg/mL）T0 3.39±0.9 3.8±1.10 T1 4.12±0.9 4.71±1.3*T2 5.4±1.4 6.3±1.5**

表5 兩組新生兒體質量、Apgar 1 min、5 min 評分與動脈血氣分析Tab.5 Neonatal weight，Apgar 1 min，5 min score and arterial blood gas analysis in the two groups ±s

表5 兩組新生兒體質量、Apgar 1 min、5 min 評分與動脈血氣分析Tab.5 Neonatal weight，Apgar 1 min，5 min score and arterial blood gas analysis in the two groups ±s

組別對照組（C 組）提前組（P 組）例數42 45體質量（g）3 362±426 3 432±364.6 Apgar 1 min 9.04±0.96 9.16±0.94 Apgar 5 min 9.86±0.58 9.78±0.41 pH 7.21±0.11 7.23±0.09 PO2（mmHg）26.3±7.0 24.8±6.8 PaCO2（mmHg）43.4±6.8 46.3±8.3

妊娠期間由于生理激素變化，皮質醇濃度隨著產程進展持續升高［8］，被視為疼痛的替代指標，反映機體應激能力，隨著疼痛的減輕皮質醇濃度降低［9-10］，而過多的壓力源使得機體應激變化增加，機體供氧耗氧增加，影響子宮的收縮與血供，以致可能影響到胎兒［11］。從表3 結果分析：經過鎮痛后的產婦通過阻滯軀體神經纖維傳遞疼痛（感覺神經的傳入與交感神經傳出），使疼痛減輕，在整個待產過程中緩解了產痛從而減少母體內兒茶酚胺類物質的生成（如促腎上皮質激素釋放激素、皮質醇、去甲腎上腺素等），使P 組在T1 及T2時刻的皮質醇濃度與VAS 評分都較C 組低，故推論提前鎮痛后可以降低分娩時疼痛綜合征的強度，并降低皮質醇的濃度［9］。

內皮素（endothelin，ET）、一氧化氮（nitric ox?ide，NO）分別是內皮源性物質的主要血管收縮劑和血管擴張劑，能調節子宮胎盤血流灌注［12］，若激素的失調或是胎盤血流灌注的不足等情況都可能引起圍產期的不良結局［13-14］。內皮素分布在整個胎盤并參與胎盤血管收縮，能維持胎兒?胎盤的循環阻力［15］。ET?1 與子宮功能障礙有關，主要作用于內皮細胞的基底面［16］。內皮細胞通過釋放內皮源性血管舒張因子（包括氧化物NO，前列環素，緩激態、肌鈣蛋白）來調節血管張力，可引起血管擴張［17］。在人胎盤循環中內皮細胞釋放NO 維持血管張力，并減弱血管收縮劑的作用（如ET?1）。它們胎盤循環中相互作用，調節彼此的合成與釋放，NO 和ET?1 之間失衡時可能會導致胎盤的血管張力改變，臨床表現可能是血管舒縮張力升高、血流減少和胎盤灌流不足［18］，如子癇前期。本課題在T0 時刻兩組ET?1 與NO 比較無統計學差異（P＞0.05），在經過鎮痛后，P 組在T1、T2 時刻的ET?1 較C 組低（P＜0.05），NO 水平較C 組高（P＜0.05），分析實施鎮痛后緩解了產痛所引起的強烈應激反應，使應激激素（如皮質醇）分泌減少（如同本課題P 組皮質醇水平較C 組低），而應激激素的產生能下調一氧化氮合成酶（NOS）的活性，減少NO 的生成。在實施鎮痛后，應激激素減少，NOS 的活性升高，使血管內皮細胞合成的NO 增加，胎盤血流量增加較對照組多，同時ET?1 與NO 是一對血管活性物質［19］，NO 對ET?1 引發的血管收縮反應發揮負反饋調節作用，抑制ET?1 的釋放，使P 組的ET?1較對照組低，與本實驗結果一致。

臍動脈血是臍靜脈血在胎兒體內循環代謝后流出的血，根據其參數判定胎兒是否有窒息，Apgar評分與pH 值的結合可準確反映胎兒體內的缺氧和酸中毒情況［20］。通過對P 組與C 組對應的新生兒Apgar 評分及臍動脈血的pH 值、PO2、PaCO2的比較：P 組與C 組沒有明顯的差異（P＞0.05），提示提前鎮痛與非鎮痛組的新生兒結局一樣，沒有明顯的不良影響［21］。

綜上所述，通過進入產程時（宮縮規律，宮頸管消失，0 cm ＜宮口＜1 cm）實施分娩鎮痛在臨床上是可行的，雖然延長第一、二產程，但沒有出現明顯的母嬰不良結局。提前鎮痛能有效減輕產痛，減少應激反應，能更好調節胎盤循環，有益于胎盤灌注。

本課題存在樣本量偏小，可能會造成一定誤差，缺乏足夠的代表性；因選取產程啟動時（宮頸管消失、宮口開始擴張）實施硬膜外穿刺，可能存在宮口評估誤差，雖有特定助產士專家評估，不能絕對保證0 ＜宮口＜1 cm；另外，麻醉醫生在穿刺過程中宮口會擴張，具體擴張的大小也不能評估。根據本課題組以往對分娩鎮痛的相關研究，下一步會在此基礎上擴大樣本量且增加觀察指標如：鎮痛滿意度、縮宮素的使用等，以及采用雙管鎮痛是否更適用于提前鎮痛，還有待進一步的探討與研究。