序貫法測定丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼用于小兒無肌松氣管插管的有效劑量

譚美云 趙秉誠 劉克玄

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院麻醉科（廣州510515）

隨著術(shù)后快速康復(fù)的發(fā)展［1-2］，一些研究者推出無肌松氣管插管方案［3-4］，避免肌松藥帶來的蘇醒延遲、術(shù)后肌痛、過敏反應(yīng)等［5］，促進(jìn)術(shù)后快速康復(fù)。無肌松藥氣管插管可行性已證實［3-5］，丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼是強(qiáng)?強(qiáng)配伍方案［6］，協(xié)同效應(yīng)取決于兩者的劑量。既往兒童中主要為單一劑量研究，其中瑞芬太尼有效劑量研究較多［6-8］，丙泊酚有效劑量研究則鮮有報道［9］，因此，有必要進(jìn)一步去探索兩者配伍的最佳劑量。氣管插管刺激大小不亞于手術(shù)切皮刺激，插管引起的血流動力學(xué)波動亦是不容忽視［5］。本試驗同時探索兩種藥物用于無肌松氣管插管時的有效劑量，并設(shè)定有效劑量需同時滿足優(yōu)秀插管條件［10］和抑制插管刺激［11］，這是與以往研究最大的區(qū)別，更滿足臨床工作需求。試驗采用序貫法［12］分階段分別測定丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼抑制1 ～3 歲小兒氣管插管反應(yīng)的有效劑量，用probit 概率單位法［13］計算兩者的半數(shù)有效劑量（ED50）、95%有效劑量（ED95）及95%CI，為臨床精準(zhǔn)用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)（KY?2020?04?01），并在Clinica Trials.gov注冊（ChiC?TR2000034220），所有患兒家長同意并自愿參與，均簽署知情同意書。選擇在全麻下行擇期腹腔鏡疝氣手術(shù)的患兒，第一、二階段各納入35 例，按實際手術(shù)的先后順序依次進(jìn)入序貫試驗。納入標(biāo)準(zhǔn)：男性，年齡1 ～3 歲，體質(zhì)量9 ～16 kg，ASAⅠ或Ⅱ級，馬氏分級Ⅰ或Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 個月內(nèi)有上呼吸道感染、心肺功能不全、氣道高反應(yīng)性疾病。剔除標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量超過該年齡段兩個體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差的（±2 SD），不能配合術(shù)前準(zhǔn)備的，圍術(shù)期過敏的，試驗中途患兒家屬要求退出研究的。

1.2 麻醉方法所有患兒術(shù)前30 min 予阿托品0.02 mg/kg 肌注、6 h 禁食、2 h 禁水，入室后進(jìn)行ECG、SpO2、HR、MAP 監(jiān)測。第一階段試驗麻醉誘導(dǎo)期給予固定劑量的丙泊酚3.5 mg/kg［8］（泵注，時間20 s），待患兒呼之不應(yīng)、睫毛反射消失，按序貫法給予不同劑量的瑞芬太尼標(biāo)準(zhǔn)藥液（泵注，時間90 s）后行可視喉鏡引導(dǎo)氣管插管，并進(jìn)行插管反應(yīng)的判定。第二階段試驗麻醉誘導(dǎo)期先按序貫法分別給予不同劑量的丙泊酚標(biāo)準(zhǔn)藥液，再給予前一階段測得的瑞芬太尼ED95劑量，按同樣的方法進(jìn)行氣管插管及插管反應(yīng)的判定。第一階段瑞芬太尼初始劑量為2 μg/kg，第二階段丙泊酚初始劑量為2 mg/kg，藥物相鄰劑量對數(shù)梯度均為0.1。試驗遵循序貫法給藥原則，若上一例患兒插管反應(yīng)為陰性，下一例患兒誘導(dǎo)劑量減少1 個給藥梯度；反之，則增加1 個給藥梯度。如此反復(fù)，至少出現(xiàn)6 個轉(zhuǎn)折點以上才考慮終止試驗。標(biāo)準(zhǔn)藥液由一名不知試驗方案的醫(yī)師配制，氣管插管由另一名對藥液劑量不知情的主治醫(yī)師進(jìn)行，試驗遵循雙盲原則。

1.3 觀察指標(biāo)主要指標(biāo)為插管反應(yīng)判定：插管反應(yīng)陰性，為有效劑量，需同時滿足優(yōu)秀的插管條件［10］及抑制插管刺激［11］，即氣管插管條件達(dá)到優(yōu)秀及插管前后MAP及HR平均值的上升幅度＜10%；反之，插管反應(yīng)陽性，為無效劑量。次要指標(biāo)：記錄插管前后3 min 各時間點的MAP、HR 及胸壁僵直、過敏反應(yīng)、低血壓（MAP 下降≥基礎(chǔ)值30%）和心動過緩（低于80 次/min）等不良反應(yīng)。

1.4 補救措施胸壁僵直、插管條件不滿意，追加維庫溴銨（0.1 mg/kg）；插管刺激未抑制，追加一個梯度的目標(biāo)藥液；過敏反應(yīng)立即停止試驗，予地塞米松0.1 mg/kg；心動過緩予阿托品0.01 mg/kg；低血壓予麻黃堿0.1 mg/kg；必要時可重復(fù)給藥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用probit 概率單位法計算瑞芬太尼及丙泊酚的有效劑量ED50、ED95及各95%CI。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩階段試驗各納入患兒35 例，各剔除4 及2 例，為患兒不能配合術(shù)前準(zhǔn)備而退出研究。試驗中第一階段有效組15 例，無效組16 例；第二階段有效組17例，無效組16例。所有患兒在年齡、身高、體質(zhì)量上的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1；插管前后HR、MAP 的比較，見表2；插管反應(yīng)具體判定情況，見表3。

表1 有效組和無效組患兒一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data between the effective and ineffective groups ±s

組別第一階段有效組第一階段無效組第二階段有效組第二階段無效組例數(shù)15 16 17 16年齡（歲）2.13±0.92 1.75±0.68 2.0±0.87 1.56±0.81身高（cm）88.13±8.5 84.4±7.37 87.09±4.35 84.41±5.33體質(zhì)量（kg）13.1±1.37 12.03±2.12 13.16±2.09 12.08±3.02

表2 有效組和無效組插管前后HR、MAP 的比較Tab.2 Comparison of HR and MAP before and after intubation in the effective and ineffective groups ±s

表2 有效組和無效組插管前后HR、MAP 的比較Tab.2 Comparison of HR and MAP before and after intubation in the effective and ineffective groups ±s

注：與有效組比較（第一階段），*P ＜0.05，**P ＜0.01；與有效組比較（第二階段），**P ＜0.01

組別第一階段有效組第一階段無效組第二階段有效組第二階段無效組例數(shù)15 16 17 16插管前HR（次/min）93.39±10.96 96.47±7.86 107.82±10.38 106.09±7.29插管后HR（次/min）96.82±16.72 121.78±12.20**110.38±11.34 121.78±7.07**插管前MAP（mmHg）61.54±5.09 59.70±6.41 56.74±4.09 56.31±3.14插管后MAP（mmHg）65.96±8.10 72.43±10.64*59.32±4.59 64.41±2.46**

表3 第一、二階段試驗有效劑量判定情況Tab.3 The effective dose determination of the PhaseⅠand Ⅱtrial 例

2.2 瑞芬太尼、丙泊酚誘導(dǎo)劑量序貫試驗情況及量效分析采用probit 概率單位法得出瑞芬太尼ED502.50（1.91，3.28）μg/kg 及ED953.91（3.19，9.53）μg/kg；丙泊酚ED502.34（1.73，2.94）mg/kg 及ED953.67（3.02，8.65）mg/kg，見圖1、2。

圖1 瑞芬太尼、丙泊酚誘導(dǎo)劑量序貫試驗情況Fig.1 Sequential test of induced dose of remifentanil and propofol

圖2 瑞芬太尼、丙泊酚誘導(dǎo)劑量抑制氣管插管反應(yīng)的劑量?效應(yīng)分析Fig.2 Dose?effect analysis of induction dose of remifentanil and propofol on inhibition of tracheal intubation response

2.3 不良反應(yīng)所有患兒未發(fā)生面罩通氣困難及胸壁僵直反應(yīng)，均一次插管成功，不良反應(yīng)發(fā)生較少，見表4。

3 討論

氣管插管是全身麻醉過程中保護(hù)氣道的一種方式，維庫溴銨/阿曲庫銨等肌松藥常用來輔助氣管插管，但肌松藥的不良反應(yīng)不利于術(shù)后快速康復(fù)［5］。在對肌松要求不高的小兒短小手術(shù)中，提倡應(yīng)用無肌松氣管插管方案。丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼是常見配伍方案，兩者藥效均為快效、短效，聯(lián)合用藥患兒蘇醒迅速、完全，但最佳配伍劑量尚不清晰，兒童精準(zhǔn)用藥尚未做到。本試驗測得瑞芬太尼ED502.50（1.91，3.28）μg/kg、ED953.91（3.19，9.53）μg/kg 及丙泊酚ED502.34（1.73，2.94）mg/kg、ED953.67（3.02，8.65）mg/kg，可為1 ～3 歲小兒無肌松氣管插管提供精準(zhǔn)用藥依據(jù)。

試驗首次測得1～3 歲小兒無肌松氣管插管中丙泊酚ED502.34（1.73，2.94）mg/kg、ED953.67（3.02，8.65）mg/kg，同時測得瑞芬太尼ED502.50（1.91，3.28）μg/kg、ED953.91（3.19，9.53）μg/kg，發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼、丙泊酚的循環(huán)抑制效應(yīng)與劑量呈正相關(guān)，瑞芬太尼以抑制心率為主，丙泊酚則表現(xiàn)為對血壓和心率的同時抑制。大劑量的瑞芬太尼復(fù)合僅達(dá)意識消失的丙泊酚劑量既可滿足插管又可避免低血壓發(fā)生［14］，但試驗中發(fā)現(xiàn)僅達(dá)意識消失的丙泊酚劑量容易存在鎮(zhèn)靜過淺而發(fā)生體動反應(yīng)。丙泊酚ED953.67 mg/kg 較既往研究中的劑量大［6-8，14］，可能原因為：（1）小兒年齡段更小，丙泊酚需求量更大；（2）需同時滿足優(yōu)秀的插管條件及插管前后HR、MAP 上升幅度少于10%的有效劑量大于意識消失劑量；（3）測定丙泊酚劑量時采用瑞芬太尼ED95（3.91 μg/kg）誘導(dǎo)，并非大劑量瑞芬太尼（20 μg/kg）［14］。瑞芬太尼ED502.50 μg/kg 較ONO 等［6］報道的3.04 μg/kg 較小，可能受人種、年齡段、研究方法等差異影響。瑞芬太尼ED953.91（3.19，9.53）μg/kg，可信區(qū)間跨度較大，需注意劑量偏大時循環(huán)抑制效應(yīng)。術(shù)前使用阿托品能有效防治瑞芬太尼引起的循環(huán)抑制效應(yīng)［15］，故瑞芬太尼4.0 μg/kg 復(fù)合丙泊酚（3.5 mg/kg）［8］或瑞芬太尼（20 μg/kg）復(fù)合丙泊酚（1.5 mg/kg）［14］用于插管時均未出現(xiàn)心動過緩、低血壓。本試驗中患兒有4 例出現(xiàn)心動過緩，1 例出現(xiàn)心動過緩伴隨低血壓，給予阿托品處理后心率、血壓均回升。因此，本試驗測得丙泊酚ED953.67 mg/kg 及瑞芬太尼ED95（3.91 μg/kg）劑量雖稍大，仍具有可信度及推廣意義，可聯(lián)合阿托品應(yīng)用于臨床。

表4 不良反應(yīng)情況Tab.4 The incidence of adversere actions 例

參照序貫試驗常用的樣本量為20 ～40 例［16］，本試驗每個階段樣本量35 例是充分的。從插管前后血流動力學(xué)的波動（表2）及不良反應(yīng)情況（表4）可見：隨著瑞芬太尼劑量增大，循環(huán)抑制效應(yīng)增加，可出現(xiàn)低血壓、心動過緩；丙泊酚劑量越大時，抑制氣管插管反應(yīng)的有效率越高，丙泊酚劑量較小時，體動反應(yīng)增多，插管前后HR、MAP 波動較大。本試驗主要研究終點是插管條件、插管前后、HR及MAP的變化，不受手術(shù)類型及操作的影響，瑞芬太尼抑制小兒軀體反應(yīng)的輸注速率IR50為（0.22 ± 0.03）μg/（kg·min）［17］，腹腔鏡手術(shù)中調(diào)整丙泊酚及瑞芬太尼輸注速率可滿足手術(shù)要求，無需追加肌松藥，與國內(nèi)外研究相符［3-4，17］。因此，本試驗測得丙泊酚、瑞芬太尼誘導(dǎo)時ED50及ED95容易推廣于1 ～3歲小兒無肌松氣管插管中，可避免或減少術(shù)中肌松藥的使用，促進(jìn)患兒術(shù)后快速康復(fù)。

本研究存在不足之處：（1）研究群體及手術(shù)方式的納入標(biāo)準(zhǔn)較為單一，主要因為小兒疝氣高發(fā)于男性幼兒，集中在1 ～3 歲行擇期腹腔鏡疝氣手術(shù)，這也排除了病種、術(shù)式、性別、年齡段等差異對試驗結(jié)果的影響。（2）未采用麻醉深度監(jiān)測儀，若采用Narcotrend 等監(jiān)測判定兒童意識消失更為精準(zhǔn)［18］。（3）未對兩種藥物的藥代學(xué)及藥效學(xué)進(jìn)一步的研究及分析。（4）未對丙泊酚及瑞芬太尼的配伍劑量進(jìn)行優(yōu)化和臨床驗證。下一步研究計劃：在Narcotrend 監(jiān)測下，將兩者藥物ED50、ED75、ED95進(jìn)行隨機(jī)分組對照試驗，進(jìn)一步優(yōu)化及驗證兩者最小及最佳配伍劑量。

綜上所述，瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚用于小兒無肌松氣管插管安全有效，循環(huán)抑制效應(yīng)與兩者的劑量呈正相關(guān)，瑞芬太尼以抑制心率為主，丙泊酚則表現(xiàn)為對血壓和心率的同時抑制，丙泊酚誘導(dǎo)劑量較小時容易發(fā)生體動反應(yīng)，圍術(shù)期應(yīng)用阿托品可有效的防治心動過緩及低血壓，瑞芬太尼

ED502.50（1.91，3.28）μg/kg、ED953.91（3.19，9.53）μg/kg 及丙泊酚ED502.34（1.73，2.94）mg/kg、ED953.67（3.02，8.65）mg/kg，均可推廣應(yīng)用于1 ～3 歲的小兒無肌松氣管插管中，精準(zhǔn)用藥更利于術(shù)后快速康復(fù)。