膝骨關節炎的發病機制及中醫康復研究進展

馬偲銘，王連成，張偉業

(1.天津中醫藥大學研究生院，天津 301617；2.天津醫院康復科，天津 300202)

骨關節炎是發生在整個滑膜關節的炎性疾病，不僅包括關節軟骨的機械變性，還包括滑膜、半月板、關節周圍的韌帶和關節軟骨的進行性磨損[1]。膝骨關節炎(knee osteoarthritis，KOA)的發病部位在關節軟骨，以骨骼內的炎性破壞及骨質增生為特征表現，是常見于中老年人群的慢性關節骨病[2]，發病年齡以50歲以上的人群為主，女性多于男性，進入21世紀后，由于人口老齡化預期壽命和體重指數(BMI)的增長，該病的患病率明顯上升，有癥狀的KOA發病率為8.1%[3]。主要臨床表現是肢體行動不便、活動困難及關節周圍疼痛腫脹，晨起后較為明顯，后期嚴重者可導致癱瘓[4]。當前臨床上的治療手段主要以對癥為主，常見的藥物療法是應用非甾體類抗炎鎮痛，雖然見效快但易復發。此外，KOA的手術難度較大，費用高昂，預后速度較慢。相比之下，非藥物的中西醫結合康復治療具有見效明顯、無創傷性、更易被患者接受的優點。常見的康復治療手段有健康宣教，傳統中醫療法包括針灸療法、“骨正筋柔”推拿按摩，物理療法如功能訓練、運動療法、物理因子療法、沖擊波療法等。

1 KOA的發病機制

從致病機制看，KOA是一種影響膝關節軟骨的退行性關節疾病，炎性細胞存在于不同的關節組織，如軟骨及滑膜[5]，造成病理損害。當前KOA的患病已經被證實與細胞因子，年齡衰老導致骨關節創傷生物力學改變、遺傳與肥胖、激素影響等因素有關。

1.1 細胞因子骨關節炎的病理改變涉及軟骨細胞、破骨細胞、成骨細胞、滑膜中的滑膜內細胞和單個核細胞等多種細胞類型。在正常情況下，關節軟骨由細胞外基質組成，包括Ⅱ型膠原、IX和XI型膠原、蛋白多糖(主要是綠聚糖)和主要細胞類型軟骨細胞。而骨關節炎病理過程的靶點是關節軟骨，隨著病情的深入，Ⅱ型膠原的合成減少，X型膠原的產生增加會造成較短的蛋白多糖積累，如膠原酶-1(MMP-1)、基質分解酶(MMP-3)、明膠酶(MMP-9)、基質蛋白(MMP-7)、膠原酶-3(MMP13)和主要由軟骨產生的ADAMTS金屬蛋白酶[6]。此外，骨關節炎代謝分解過程的關鍵誘導物是白細胞介素(IL)-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，這兩種是由相同類型的細胞組成。同時，白細胞介素(IL)-6作為軟骨下骨病理改變的關鍵細胞因子，通過破骨細胞的活化促進骨吸收，在抑制合成代謝和刺激分解代謝過程中扮演多種角色[7]。研究發現，其他幾種細胞因子也包括IL-15、IL-17、IL-18、IL-21、白血病抑制因子和IL-8被證明與骨關節炎有關，并且有可能成為治療靶標，血清IL-15和IL-17是造成KOA患者疼痛的主要因子[8]。

1.2 骨關節創傷生物力學改變年齡與骨關節炎是最主要的相互關聯危險因素，在生理年齡衰老的情況下關節軟骨的衰老是其表現的一部分[9]。隨著人類年齡的衰老，軟骨細胞的功能以及基質的結構和功能也不斷衰減[10]。骨關節炎早期的病理表現中，尤其表現在肥胖患者中，其關節軟骨下端由于磨損變平或凹陷導致了軸向排列不良，從而加大了關節軟骨和軟骨下骨的應力，增加膝關節的負荷，關節負荷可以誘導關節軟骨產生廣泛的代謝反應，加速軟骨細胞老化[11]。在超過關節軟骨的耐受性之后，過大的機械表面接觸應力會直接損傷關節軟骨和關節下軟骨，并對軟骨細胞功能產生不利影響。此外，半月板對關節軟骨具有一定的保護作用，在嚴重的急性微損傷后，半月板的任何實質性損傷都會永久性地改變膝關節的生物力學和生物環境[12]，這也是造成KOA生物力學改變的關鍵因素之一。

1.3 遺傳基因KOA是一種可以由遺傳、肥胖多因素決定的疾病。遺傳因素會影響軟骨細胞使其喪失應有功能，單基因致病的骨關節炎，即由某種特定基因突變引起的骨關節炎，臨床試驗和影像學都清楚顯示COL2A1、COMP(編碼軟骨寡聚基質蛋白)、MATN3(編碼MATRLIN3蛋白)以及編碼IX型和XI型膠原的基因的不同，此種基因效應因特定的骨骼部位而定[13]。Steinberg等通過收集38例接受關節置換手術的患者中從成對的完整或退化的關節軟骨樣本中分離的原代軟骨細胞中標記骨關節炎進展的基因和途徑，并結合了全基因組DNA甲基化，RNA測序和定量蛋白質組學數據，綜合途徑分析暗示細胞外基質降解，膠原分解代謝和血管生成與疾病進展有關，確認了關節軟骨軟骨細胞中存在AQP1、COL1A1和CLEC3B[14]。同時，骨關節炎的家族聚集性既可以由基因決定因素解釋，也可以由家庭中共同的環境因素，如飲食攝入量，體力活動和職業來解釋[15]。

1.4 肥胖與性別肥胖與KOA之間存在已被證實的關聯，體重過重被認為是KOA主要的可改變危險因素。肥胖者的膝蓋由于承受了過多的生物力學負荷，并且由于體內肥胖相關的代謝因素，增加了骨關節炎患病的風險[16]。據報道，肥胖的受試者行走時的膝關節運動與年齡相近的瘦弱受試者不同，由于體重指數(BMI)的增加導致膝關節承受的壓力負荷增大。Casilda-López等通過觀察性研究308例膝關節炎婦女的BMI與骨關節炎的關系，她們被分為正常體重，超重和肥胖組，結果顯示與正常體重的同齡人相比，更多的超重和肥胖的骨關節炎婦女有睡眠障礙，膝關節功能和生活質量下降[17]。

1.5 激素影響Cecil等首次提出雌激素可能在骨性關節炎中起作用，他們將“絕經期骨關節炎”描述為月經停止后發生的骨關節炎[18]。在女性50歲后，隨著年齡的不斷增長和雌性激素的流失，KOA的患病率將會呈上增趨勢。軟骨細胞中發現了兩種雌激素受體α和β(ERA和ERB)，這進一步證明了軟骨對雌激素的敏感性[19]。Schicht等通過將芳香化酶(CYP19A1)轉化為雌酮(E1)，睪丸酮轉化為17β-雌二醇(E2)，以證明雌激素與關節軟骨代謝和絕經后骨關節炎的發病機制有關，證實雌激素通過端粒磨損的減慢來減少軟骨細胞的細胞衰老[20]。另外，相關動物實驗表明，瘦素能夠強烈刺激軟骨細胞的合成代謝功能，并在RNA和蛋白水平上誘導軟骨合成IGF-1和TGF-1，這提示瘦素作為軟骨細胞代謝的關鍵調節因子具有新的外周功能，可能在骨關節炎的病理生理及致病過程中發揮重要作用[21]。

1.6 中醫病因病機KOA在中醫屬于痹癥、痿癥范疇。《癥因脈治·卷三》[22]云：“痹者閉也，經絡閉塞，麻痹不仁，或攻注作痛，或凝結關節，或重著難移……故名曰痹”。結合KOA關節疼痛、功能障礙的臨床表現，可見將KOA歸入“痹”的范疇確有依據。張從正認為“弱而不用者為痿”；吳崑則稱“痿與萎同”，指弱而不用之意[23]。以KOA患者從起病到進展，包含中間癥狀緩解期的全過程來看，疼痛的癥狀往往只在某一階段較為突出，而關節周圍骨骼肌的肌力減退，肌肉萎縮，病理生理改變也符合痿“骨枯而髓減”、“弱而不用”的特點。

2 KOA常見中醫康復治療

2.1 健康宣教KOA的健康宣教主要是根據患者具體病情狀況進行針對性健康教育，定期組織患者進行KOA相關健康知識學習，及時了解預防疾病和自我簡單鍛煉康復的方法，提高抗爭疾病的信心。除此之外，飲食教育及合理的鍛煉身體對KOA也有很好的干預效果。有研究表明，食用新鮮的綠葉蔬菜及魚類可有效預防KOA，而淀粉類食物則會加重KOA的疼痛[24]。過度肥胖會加重KOA患病的風險，因此合理的清淡飲食，控制碳水化合物的攝入，當體重過高時采用減重等生活方式也是預防KOA的一項重要舉措。劉瑞霞[25]進行了一項調查研究發現，采用健康宣教和中醫護理結合的方法可以改善老年患者膝骨關節的活動能力及生活質量。當KOA高發人群維持生活方式的改變，定期自我監督體重及體育鍛煉情況，減少不利的機械誘發因素發生，強化健康信念和自我管理動機時，可真正達到健康宣教的目的。

2.2 針灸療法傳統針灸具有舒經活絡及調理筋脈的效果。單純針灸治療KOA的方法主要包括毫針針刺、溫針針刺、火針針刺、腹針針刺及小針刀療法等。王可心等[26]對156例KOA的患者采用內膝眼和外膝眼為主要穴位，配穴梁丘、血海、足三里、陽陵泉和鶴頂進行針刺，每天一次，一次治療30 min，連續十天為一療程，共治療三個療程作為試驗組，并與藥物注射治療組形成對照。治療結束后，針刺組與關節腔注射組取得相同顯著的治療效果。溫針灸結合傳統針灸和艾葉溫陽補虛的優點，可以有效改善KOA患者的膝關節局部血液循環流通不暢的問題。王雪霞等采用溫針灸陽陵泉穴配合等速肌力訓練治療膝關節骨性關節炎，發現溫針灸可以有效改善KOA患者的關節活動度，減緩疼痛[27]。麥克馬斯特大學骨關節炎指數(WOMAC指數)及36項簡短健康調查(AQoL-SF36)的生活質量評估可以作為評價KOA治療效果的標準[28]。Zhang等[29]通過對90例KOA患者分組并進行針刺聯合常規護理，經2周的隨訪調查結果顯示，接受針刺患者的疲勞感和情緒健康均有所改善。目前最適宜緩解KOA患者慢性疼痛的電針強度至少大于2 mA[30]。

2.3 推拿按摩(“骨正筋柔”法)中醫骨傷學在重視全身臟腑氣血運行的同時，尤其注重局部筋骨病變的診治。膝為筋之府，筋與膝關節的生理病理實有莫大干系。《黃帝內經》有云：骨正筋柔，氣血自流，筋長一寸，延壽十年。推拿治療KOA是指通過肢體的接觸，對膝部皮膚下的肌肉進行積壓或拉伸，以達到疏通經絡，滑利膝部關節，促使氣血達到運行順暢的目的。一項Meta分析顯示，從縱向角度觀察及研究推拿按摩治療KOA臨床及動物實驗研究，一系列單一推拿治療KOA的動作如：拿法手推髕骨、滾揉髕骨周圍、牽伸膝關節對改善膝關節活動度的療效較為明顯[31]。王占榮等以“骨正筋柔”為理論基礎，應用中藥浸漬、刮痧、髕骨關節松動術、股脛關節中醫正骨術和步態矯正訓練5種方法綜合治療30例KOA患者，結果顯示患者的關節活動度及Lysholm膝關節量表評分均有顯著改善[32]。按摩療法不僅可以有效減輕疼痛，特別是在按壓按摩以及股四頭肌和腘繩肌時，可以增加膝關節的運動范圍[33]。此外，推拿按摩治療KOA可增加關節間隙，通過按壓膝關節改善微循環，降低膝蓋內壓等方面有作用，有助于延緩膝關節的軟骨退變。當推拿結合針灸及功能訓練時，對減輕KOA患者的病痛等也有顯著的增益。

2.4 功能訓練及運動療法KOA的病理改變主要是關節的退變及退化，功能訓練及運動療法可以增強膝部的肌肉力量，改善軟骨的新陳代謝，促進再生與修復，增加膝關節的關節及韌帶穩定性[34]。常見的功能訓練有肌力訓練、有氧訓練、水中運動療法及PNF技術等[35]。要想維持好關節穩定性的肌力訓練的主要是加強訓練股四頭肌，例如靠墻的靜蹲練習、勾腳對抗及直腿抬高動作，增強肌肉力量的同時減輕膝關節負重。此外，關節活動訓練可采用被動訓練及主動訓練結合，注意把握訓練時的強度，遵循循序漸進的原則，在不產生疼痛的前提下達到關節活動的最大范圍[36]。在運動療法中配合阻力訓練，強度和持續時間逐漸增加，初始阻力為最大抵抗力的50%～60%，一般一次為30～60分鐘[37]。水中療法是新興的康復手段，利用水的浮力和人體的阻力相互作用，針對KOA患者的疼痛有明顯的緩解效果，增加肢體柔韌性以及改善的功能能力和生活質量，有利于減少KOA殘疾的發生[38]。值得注意的是，KOA患者不應在急性期進行功能訓練及運動康復，在訓練過程中感到明顯不適應立即停止訓練。

2.5 物理因子療法物理因子療法治療KOA是保守治療中較為有效、綠色的方式，對減輕疼痛和關節活動不利有顯著作用，為無法進行手術和手術預后康復的患者提供了新的選擇。常見的物理因子療法有高頻脈沖電療法、超聲波療法、激光療法及體外沖擊波療法等。高頻脈沖電療法的優點是可穿透關節，直達病灶，加速血液循環流通，減輕炎癥及疼痛[39]。治療KOA超聲波主要是800～1000 kHz的低強度超聲波，盛佑祥等[40]應用針刺結合超聲波治療KOA，配合鶴頂、犢鼻、內膝眼、陽陵泉、陰陵泉為主穴，隨癥加減，并每日進行一次10 min的超聲波治療，為期6天一療程，共進行4個療程。治療結束后，患者的Lequesne指數評分及患者的自覺疼痛癥狀都有了明顯改善，超聲波的溫熱、解痙止痛作用明顯。體外沖擊波是一種通過物理學機制介質(空氣或氣體)傳導的機械性脈沖壓強波，在治療疼痛和促進組織康復方面效果明顯。Lizis等[41]通過對比體外沖擊波與運動療法的麥克馬斯特大學骨關節炎指數評分(WOMAC)、關節僵硬程度及關節運動范圍，體外沖擊波組患者患膝的感知健康和運動范圍有了顯著改善。物理因子療法眾多，應結合患者的具體病情特點選擇，以緩解疼痛增加關節活動范圍為主。

3 總結與展望

KOA是中老年人常見的骨科疾病，發病機制除了臨床醫學上肯定的細胞因子、衰老、體重過重、激素分泌異常等，中醫病因可總結為經絡不暢、氣血不行引起的肢體攣縮及關節疼痛。KOA的治療首先以社區健康宣講為切入點，強調中老年人有意識的控制體重，合理飲食，堅持鍛煉；運用多種中醫康復療法配合治療KOA，首要目標是緩解關節疼痛、減輕關節腫脹，其次恢復關節活動度及提高患者的日常生活能力。除了中醫康復治療KOA有明顯成效，KOA的其他保守治療具有安全性強、治療費用低的優點，越來越成為臨床上的研究熱門。無論哪種治療方法，都應以解決患者疼痛為前提，采取多樣化個性化手段結合，最終目的是提高關節穩定性，改善患者的生活質量，降低致殘率。