寧夏地區(qū)新型冠狀病毒肺炎患者臨床特征分析

張淑香，納建榮，李 靜，嚴(yán) 梅，周 瑋

2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“2019冠狀病毒病”(COVID-19)[1]，高傳染性、高傳播速度是疾病暴發(fā)的特點(diǎn)，但新型冠狀病毒肺炎(NCP)的流行病學(xué)和臨床特征的資料尚不多見(jiàn)。本研究對(duì)寧夏地區(qū)2020年1月22日-3月3日收治的75例COVID-19患者的流行病學(xué)和臨床特征進(jìn)行總結(jié)分析，以期提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為后續(xù)COVID-19的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料：本研究采用單中心回顧性研究方法，收集寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院(傳染病醫(yī)院)經(jīng)RT-PCR確診COVID-19患者75例，診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)參照新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)[2]。患者年齡3～77歲，平均年齡(39.93±17.81)歲,其中男性42例(56.00%)，女性33例(44.00%)。臨床表現(xiàn)中發(fā)熱51人(68.00%)，合并咳嗽癥狀60人(80.00%)，咳痰37人(49.33%)，頭痛13人(17.33%)，肌肉酸痛15人(20.00%)，咯血9人(12.00%)，腹痛腹瀉18人(24.00%)，胸悶氣短17人(22.67%)，胸痛7人(9.33%)。患者按疾病暴發(fā)兩周時(shí)間為分界線，性別、年齡及以上臨床表現(xiàn)上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，發(fā)熱情況上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 75例患者臨床特征[n(%)]

1.2 方法:收集75例患者流行病學(xué)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及治療數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 患者分型：75例患者中，輕型7例(9.33%)，普通型54例(72.00%，其中9例由輕型進(jìn)展為普通型)，重型12例(16.00%，其中4例由普通型轉(zhuǎn)為重型)，危重型2例(2.67%，其中1例由普通型轉(zhuǎn)為危重型)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查

2.2.1 一般檢查項(xiàng)目75例患者的血常規(guī)中72例(96.00%)白細(xì)胞總數(shù)正常或減低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109者27例(36.00%)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.0～10.0)×109者45例(60.00%)；淋巴細(xì)胞占比<20%者12例(16.00%)，淋巴細(xì)胞占比20%～50%者58例(77.33%)。19例(25.33%)患者血沉增快，34例(45.33%)患者CRP增高，15例(20.00%)患者腎功能輕度損害，15例(20.00%)患者D-二聚體增高，3例患者降鈣素原水平升高。以上實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行臨床分型統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白、肝功能轉(zhuǎn)氨酶及血清肌酐有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，重癥患者更容易出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、C反應(yīng)蛋白及血肌酐的增高，其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。

表2 75例COVID-19患者實(shí)驗(yàn)室檢查[n(%)]

實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)n=75輕型(n=7)普通型(n=54)重型(n=12)危重型(n=2)P值丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<0.05 正常68(90.67)7(100.00)50(92.59)7(58.33)1(50.00) 升高7(9.33)0(0.00)4(7.41)5(41.67)1(50.00)血肌酐<0.05 正常60(80.00)7(100.00)46(85.19)5(41.67)0(0.00) 升高 15(20.00)0(0.00)8(14.81)7(58.33)2(100.00)凝血酶原>0.05 正常69(92.00)7(100.00)51(94.44)8(66.67)2(100.00) 升高6(8.00)0(0.00)3(5.56)4(33.33)0(0.00)D-二聚體>0.05 正常60(80.00)6(85.71)44(81.48)7(58.33)2(100.00) 升高15(20.00)1(14.29)10(18.52)5(41.67)0(0.00)

2.2.2 咽拭子核酸檢測(cè)結(jié)果47例患者第一次核酸檢測(cè)陽(yáng)性確診(62.67%)，17例患者第二次核酸檢測(cè)陽(yáng)性確診(22.67%)，10例患者第三次核酸檢測(cè)陽(yáng)性確診(13.33%)，1例患者第四次核酸檢測(cè)陽(yáng)性確診(1.33%)。

2.2.3 T淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定結(jié)果75列患者經(jīng)外周血測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群，CD3+減低 6例(8.00%)，CD3+CD4+減低7例(9.33%)，CD3+CD8+減低7例(9.33%)，輔助(或)抑制T淋巴細(xì)胞減低5例(6.67%)，減低的病例多數(shù)為輕型及普通型患者，各組數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 75例患者的T細(xì)胞亞群結(jié)果

2.3 流行病學(xué)特征:確診的75例新型冠狀病毒肺炎患者均無(wú)武漢華南海鮮市場(chǎng)暴露史，伊朗境外輸入3例。流行病學(xué)特點(diǎn)，武漢或境外居住或逗留后發(fā)病18人(第一代)，與武漢人或境外返回人員接觸而發(fā)病15人(第二代)，與第二代患病者接觸而發(fā)病23人(第三代)，無(wú)任何接觸史發(fā)病16人。12個(gè)家庭的聚集發(fā)病。發(fā)病高峰期集中在2月2日至2月10日，發(fā)病人群具有群居或家庭聚集特點(diǎn)。

2.4 胸部HRCT特征:75例患者中67例HRCT異常，病灶以多發(fā)或單發(fā)磨玻璃密度影為特點(diǎn)，呈外周分布，胸膜下多見(jiàn)，7例患者確診時(shí)肺部影像學(xué)無(wú)異常；病灶分布單側(cè)單葉16例，單肺多葉32例，雙肺累及20人；進(jìn)展期病灶局部可見(jiàn)實(shí)變，病灶內(nèi)可見(jiàn)增粗血管及血管網(wǎng)增多，病灶內(nèi)小葉間隔增厚，可形成纖維索條灶，部分患者可見(jiàn)“暈征”或“反暈征”，病灶內(nèi)支氣管通常可見(jiàn)“空氣支氣管征”，重癥肺炎進(jìn)展迅速，出現(xiàn)彌漫性雙肺實(shí)變，胸腔積液少見(jiàn)。

2.5 伊朗輸入病例臨床特征分析:伊朗境外輸入病例共3例，平均年齡29.3歲，以發(fā)熱起病，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常，影像學(xué)表現(xiàn)為單肺單葉或多葉磨玻璃影，均為普通型，第一次核酸檢測(cè)陽(yáng)性確診，經(jīng)治療后均好轉(zhuǎn)出院。

2.6 6周隨訪結(jié)果：75例患者出院后均居家隔離2周，期間除5例普通型患者伴有輕度干咳及1例重型患者有輕度氣短癥狀外，其他患者未訴不適癥狀；2周后75例患者均再次行核酸檢測(cè)，3例患者發(fā)現(xiàn)糞便核酸檢測(cè)陽(yáng)性，1個(gè)月后復(fù)診，患者糞便核酸檢測(cè)轉(zhuǎn)陰，但出現(xiàn)3例新發(fā)鼻拭子、肛拭子及糞便核酸檢測(cè)陽(yáng)性。

3 討論

目前研究已經(jīng)明確，COVID-19與SARS冠狀病毒雖然同屬于 Beta冠狀病毒 B亞群(BB冠狀病毒)，但兩種病毒差異較大，這一結(jié)果也導(dǎo)致了兩者臨床癥狀的差異。SARS起病急、臨床上以缺氧、紫紺、38℃以上高熱、呼吸加速或呼吸窘迫綜合征為特征。本組71例COVID-19患者以緩慢、甚至無(wú)癥狀起病，發(fā)熱以低熱為主，其中無(wú)臨床癥狀者占11.27%，35.21%的患者無(wú)發(fā)熱，64.79%的發(fā)熱患者以低熱多見(jiàn)，且多合并咳嗽，頭痛、腹瀉及肌肉酸痛不多見(jiàn)，與huang等[3]研究結(jié)果基本一致，但該研究患者多以中度-高度熱為主，本研究以低熱為多見(jiàn)，且以輕型及普通型患者為主。這可能與疫情暴發(fā)初期民眾對(duì)COVID-19無(wú)認(rèn)知度，屬爆發(fā)起病，無(wú)防護(hù)措施，且當(dāng)前季節(jié)為流感高發(fā)期，誤診及漏診，導(dǎo)致治療延誤，確診時(shí)臨床表現(xiàn)多加重。寧夏自1月22日以來(lái)的確診病例均為輸入型，且對(duì)此病有了一定的防護(hù)措施和認(rèn)知度，確診病例的密切接觸者均會(huì)第一時(shí)間進(jìn)行流行病學(xué)史的采集和做好隔離防護(hù)措施，故后續(xù)確診病例多無(wú)癥狀或癥狀輕微。

本研究71例患者均使用的是咽拭子RT-PCR檢測(cè)方法，11例臨床疑似患者3次或3次以上檢測(cè)后陽(yáng)性。檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)假陰性可能與以下兩個(gè)方面有關(guān)：①COVID-19的受體主要分布在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞，下呼吸道標(biāo)本陽(yáng)性率高于上呼吸道[4]；上呼吸道標(biāo)本中，咽拭子取的分泌物患者如果有清理鼻腔的動(dòng)作，容易漏取分泌物；如果患者取材前飲水，也會(huì)漏檢口咽分泌物。②可能與取材時(shí)病程相關(guān),發(fā)病早期病毒從上呼吸道入侵，逐漸侵入肺部，造成肺炎表現(xiàn)。所以早期病程較短(一般5～7 d)的患者，以鼻咽拭子為主；對(duì)于已經(jīng)有明顯肺炎特征的患者，如果鼻咽拭子陰性，應(yīng)該盡量留取來(lái)自下呼吸道標(biāo)本，如深部痰液和肺泡灌洗液(BALF)標(biāo)本，可增加檢出率，避免漏診。因此對(duì)于臨床疑似患者或確診病例密切接觸患者，除核酸檢測(cè)外必須結(jié)合臨床、影像學(xué)、流行病學(xué)資料進(jìn)行綜合分析,為了提高核酸檢測(cè)陽(yáng)性率，盡可能留取痰液等下呼吸道分泌物標(biāo)本,建議對(duì)兩次核酸檢測(cè)陰性的疑似病例慎重排除,必要時(shí)可多次采樣以明確診斷。對(duì)于不同檢出部位(咽拭子、痰和BALF)，取材的不同病程時(shí)間(早期、發(fā)展 期、肺炎期和肺炎重癥期)導(dǎo)致的核酸診斷陽(yáng)性率差別，需在臨床實(shí)踐中進(jìn)一 步收集證據(jù)予以明確。

本研究中75例確診患者均為輸入型發(fā)病，僅有1例有明確武漢海鮮市場(chǎng)接觸史，發(fā)病初期武漢輸入型病例為第一來(lái)源，有3例境外輸入病例，自交通管制及封城措施試行后寧夏確診患者以二三代患者為主，且多為人與人接觸性傳播及家庭聚集性發(fā)病。因此控制第一來(lái)源輸入風(fēng)險(xiǎn)是疫情初期防控的關(guān)鍵。胡建雄等發(fā)現(xiàn)疫情初期湖北人口遷出規(guī)模指數(shù)與各省的累計(jì)病例數(shù)有明確相關(guān)性[5]，提示其他省的疫情在很大程度上受湖北疫情影響，本研究中75列患者在疫情初期均為武漢接觸輸入為主。

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第一版到第五版)》均提到實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)病早期患者外周血白細(xì)胞總數(shù)正常或減少，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，部分患者出現(xiàn)肝酶增高，多數(shù)患者C反應(yīng)蛋白和血沉升高，降鈣素原正常，嚴(yán)重患者D-二聚體升高，外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性減少。Wang等[6]分析武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治的138例COVID-19患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，70.3%患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減低，部分患者出現(xiàn)肝酶升高。南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院的向天新等[7]的結(jié)果也提示血清淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、血沉、C反應(yīng)蛋白升高，而T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)明顯下降。本研究的75列患者白細(xì)胞數(shù)正常或減低，但淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少僅為16.00%，且血沉、C反應(yīng)蛋白及外周血T淋巴細(xì)胞亞群多為正常，與上述2個(gè)文獻(xiàn)研究及新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案尚有出入，考慮原因可能與寧夏輸入型病例多以輕型及普通型病例為主，早期診斷及干預(yù)有關(guān)。

75例患者的影像學(xué)以多發(fā)或單發(fā)磨玻璃密度為特征，外周分布為主，胸膜下多見(jiàn)；病灶內(nèi)可見(jiàn)增粗血管及血管網(wǎng)增多，部分患者可見(jiàn)“暈征”或“反暈征”及“空氣支氣管征”，病情進(jìn)展后出現(xiàn)彌漫性雙肺實(shí)變。以上影像學(xué)改變與管漢熊等[8]對(duì)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院收集匯總病例的肺部影像學(xué)相符合。COVID-19診斷的金標(biāo)準(zhǔn)依靠病原學(xué)檢查結(jié)果，但實(shí)時(shí)熒光定量PCR( RT-PCR)檢測(cè)SARS-CoV-2病毒存在假陰性，其檢出率受試劑盒靈敏度、實(shí)驗(yàn)操作、患者病毒載量、臨床樣本類型等多方面因素影響。因此單靠PCR篩查確診可能導(dǎo)致漏診及假陰性高度疑似患者成為傳染源。在不斷的臨床總結(jié)和實(shí)踐中，有研究[9]表明CT檢查的靈敏性高于RT-PCR檢測(cè)。因此國(guó)家衛(wèi)生健康委新冠肺炎第五版診療方案中，對(duì)于疫情嚴(yán)重的湖北省，除疑似病例和確診病例外新增一條臨床診斷即疑似病例具有肺影像學(xué)特征者[10]應(yīng)及時(shí)進(jìn)行隔離，再進(jìn)行核酸檢測(cè)核實(shí)，以改善患者預(yù)后及防止疫情擴(kuò)散。

目前針對(duì)COVID-19尚無(wú)特效治療方案，全國(guó)乃至各省市在治療上也仍沿用SARS及MERS等治療經(jīng)驗(yàn)。有研究[10]報(bào)道此次新型冠狀病毒的S蛋白可能存在Furin蛋白酶切位點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)提示了在感染機(jī)制上COVID-19與SARS冠狀病毒有較大差異，與HIV等其他病毒的感染機(jī)制更相似，這也提示了治療用藥可以考慮使用相關(guān)病毒(例如HIV)的藥物，或進(jìn)行組合，或與免疫抑制劑等聯(lián)合用藥的方案以提高治療效果。截至3月3日，寧夏地區(qū)確診75例患者均按照國(guó)家新型冠狀病毒方案中的抗病毒治療方案(α干擾素聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋)治療后，所有患者治愈出院，病情轉(zhuǎn)歸良好。多藥聯(lián)用抗病毒治療方案為首推，目前新型冠狀病毒患者使用藥物主要有兩大類：一類是用于埃博拉(Ebola)冠狀病毒開(kāi)發(fā)的廣譜抗病毒藥瑞德西韋(remdesivir)；一類是治療艾滋病的克力芝(Kaletra,洛匹那韋聯(lián)用利托那韋,lopinavir/ritonavir,LPV/r)。瑞德西韋進(jìn)入我們的視野是因?yàn)槊绹?guó)首例新型冠狀病毒重癥肺炎患者在使用瑞德西韋靜脈輸注7天，臨床癥狀改善顯著[11]。但是，瑞德西韋尚未在任何國(guó)家獲得批準(zhǔn)上市，其有效性和安全性還沒(méi)有被Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)；克力芝是洛匹那韋與利托那韋的復(fù)方制劑，對(duì)此藥的使用也是來(lái)自SARS的經(jīng)驗(yàn)，而對(duì)新型冠狀病毒的有效性尚缺乏臨床前數(shù)據(jù)。COVID-19疫情突發(fā)，傳播速度快，全國(guó)感染人群劇增，而又無(wú)特效治療方案，新藥及疫苗研發(fā)更是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，因此切斷傳播途徑，減少感染源再傳播，早診斷、早隔離、早治療是打贏這場(chǎng)疫情攻堅(jiān)戰(zhàn)的關(guān)鍵。

綜上所述，COVID-19患者多數(shù)具有明確的流行病學(xué)史，具有人傳人接觸性傳播及家庭聚集性發(fā)病的特點(diǎn),病情早期患者無(wú)明顯臨床癥狀，多數(shù)患者臨床表現(xiàn)與一般病毒性肺炎的癥狀相似，肺 HRCT檢查具有相對(duì)特征性的表現(xiàn)，有利于臨床疑似病例診斷。目前仍沒(méi)有特定的抗病毒藥物或疫苗，現(xiàn)階段使用抗病毒藥物的療效仍有待進(jìn)一步證實(shí)。