5-氨基酮戊酸光動(dòng)力法治療宮頸LSIL合并高危HPV感染的臨床效果分析

楊麗云,成樂(lè)楠,曹 蕾,程 欣,楊秋云

宮頸癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在全球女性惡性腫瘤中居于第4位[1]。宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變( SIL)是與宮頸癌密切相關(guān)的癌前病變，高危型人乳頭瘤病毒(HR-HPV)持續(xù)感染與SIL和子宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且HR-HPV持續(xù)感染是宮頸低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)持續(xù)和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。目前認(rèn)為宮頸LSIL大多為HR-HPV 一過(guò)性感染所致， 60% 病變可自然消退， 30% 病變持續(xù)存在， 約10%的病變 2 年內(nèi)進(jìn)展為高度鱗狀上皮內(nèi)病變(HSIL)，原則上無(wú)須治療，僅隨診觀察[3-4]。宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN1)持續(xù)2年以上，2019版ASCCP指南推薦隨訪，可接受治療[5]。而在實(shí)際臨床工作中，面對(duì)宮頸LSIL將近40%的病變持續(xù)存在或進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，大部分患者由于心理壓力拒絕隨訪觀察，要求積極治療。除了加強(qiáng)健康教育，更需要尋找一種安全有效的方法來(lái)逆轉(zhuǎn)宮頸LSIL，減輕患者焦慮，以降低宮頸癌發(fā)病率。我院采用光動(dòng)力治療宮頸LSIL患者88例，療效滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2019年1月-2020年1月于我院宮頸門(mén)診初診的宮頸組織學(xué)LSIL患者132例，按照隨機(jī)數(shù)字法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的比例為2∶1。實(shí)驗(yàn)組88例，年齡30～46歲，平均(35.11±4.32)歲；對(duì)照組44例，年齡30～42歲，平均(34.48±5.43)歲。實(shí)驗(yàn)組病程平均(22±3.22)個(gè)月，對(duì)照組病程平均(22±3.18)個(gè)月，2組患者年齡、病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=0.894，P>0.05)，具有可比性。患者入組前均簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)即①女性，年齡30～65歲；②初診3個(gè)月內(nèi)宮頸組織病理學(xué)檢查為L(zhǎng)SIL；③既往篩查T(mén)CT結(jié)果不大于LSIL；④合并高危型HPV感染，病程18～30個(gè)月；⑤2年內(nèi)無(wú)生育計(jì)劃，同意采用安全套避孕；⑤陰道鏡評(píng)估充分，鱗柱交界(SCJ)完全可見(jiàn)，有低級(jí)別病變表現(xiàn)病變面積不超過(guò)2個(gè)象限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陰道鏡下病變面積超過(guò)2個(gè)象限，或有陰道壁及宮頸管延伸；②陰道鏡可觀察到更高級(jí)別病變；③患有嚴(yán)重的婦科炎癥；④光敏疾病患者；⑤患有嚴(yán)重心血管疾病、精神疾患、自身免疫性疾病或免疫抑制；⑥對(duì)本研究用藥及藥物成分過(guò)敏；⑦有未確診的陰道出血；⑧妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療方法:實(shí)驗(yàn)組患者給予5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(ALA-PDT)治療，治療藥物5-氨基酮戊酸試劑(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，118 mg/支)避光置于-20 ℃冰柜內(nèi)儲(chǔ)存。治療設(shè)備：半導(dǎo)體激光治療儀(LD600-C)及LED治療儀(LED-ⅡB)(武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司)。治療前患者進(jìn)行陰道鏡評(píng)估，宮頸專(zhuān)科護(hù)士專(zhuān)人管理，根據(jù)病變面積，用溫敏凝膠新鮮配制一定量的20%ALA藥液，將棉條充分蘸取藥液后塞至宮頸管內(nèi)1～2 cm，用薄棉片充分蘸取藥液后覆蓋宮頸表面，敷藥面積超過(guò)病變面積1 cm，用避孕套內(nèi)裹紗布填塞陰道，外陰用透明敷貼固定，封包3～4 h 后去除棉片、棉條、紗布及敷貼。將一次性光纖套管套在柱狀光纖外，將光纖插入宮頸內(nèi)口2 cm左右，將LED治療儀接入一次性套管，插入窺陰器內(nèi)，距離宮頸表面2 cm左右，照射時(shí)間25 min，波長(zhǎng)635 nm，總劑量約80～100 J/cm2。治療期間禁止性生活和盆浴，忌煙酒和勞累。2次治療間隔10～14 d，共治療3次。所有入組患者加入微信群，提前2 d預(yù)約檢查治療時(shí)間，治療中詳細(xì)觀察記錄患者情況，在群里發(fā)布相關(guān)健康教育知識(shí)，回答患者提出的問(wèn)題，若有需要，及時(shí)和醫(yī)生聯(lián)系。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效：治療后6、12個(gè)月隨訪時(shí)進(jìn)行HPV與TCT檢測(cè)，TCT、HPV取材均由有資質(zhì)的宮頸專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行。TCT結(jié)果≥意義不明確意義的非典型鱗狀細(xì)胞(ASC-US)伴HR-HPV陽(yáng)性、TCT結(jié)果≥LSIL伴或不伴HR-HPV陽(yáng)性、HPV檢測(cè)16/18陽(yáng)性患者行陰道鏡檢查，并在陰道鏡指引下對(duì)可疑病變區(qū)域采樣進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。細(xì)胞學(xué)結(jié)果顯示宮頸細(xì)胞正常或降級(jí)，組織學(xué)結(jié)果顯示無(wú)宮頸上皮內(nèi)瘤變?yōu)橛行АＳ行?有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。同時(shí)記錄2組患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率。

1.4.2 HPV檢測(cè)：采用PCR體外擴(kuò)增和DNA反向點(diǎn)雜交相結(jié)合的DNA芯片技術(shù)(試劑盒由深圳亞能生物技術(shù)有限公司生產(chǎn))，能夠檢測(cè)23種HPV基因型，包括17種高危型：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82。參與本研究的檢驗(yàn)師均經(jīng)過(guò)培訓(xùn)。

1.4.3 TCT檢測(cè)：所有參與本研究閱片的病理科醫(yī)生均經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)，診斷結(jié)果具有同質(zhì)性。根據(jù)伯塞斯達(dá)系統(tǒng)(TBS)分類(lèi)法進(jìn)行診斷。主要類(lèi)型包括：①未見(jiàn)上皮內(nèi)病變及惡性細(xì)胞(NILM)；②ASC-US；③非典型鱗狀細(xì)胞，不除外高級(jí)別病變(ASC-H)；④LSIL；⑤HSIL；⑥鱗狀細(xì)胞癌(SCC)；⑦非典型腺細(xì)胞，非特異性改變(AGC)；⑧腺癌(AC)等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果的比較：治療后6個(gè)月及12個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組治療有效率均高于對(duì)照組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后12個(gè)月，對(duì)照組1例患者陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)高級(jí)別病變，經(jīng)組織病理確診后改行切除治療，實(shí)驗(yàn)組未發(fā)現(xiàn)病變進(jìn)展，見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 2組患者HR-HPV轉(zhuǎn)陰率的比較：治療后6個(gè)月及12個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組HR-HPV轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，2組患者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組患者不良反應(yīng)情況比較：實(shí)驗(yàn)組有15例患者照光后出現(xiàn)陰道分泌物增多，治療后2～3 d 恢復(fù)正常；20例患者可觀察到宮頸表面輕度充血水腫，患者無(wú)不適癥狀；7例患者訴小腹輕微脹痛，數(shù)字疼痛評(píng)價(jià)量表(NRS)評(píng)1分，治療結(jié)束后無(wú)須處理，疼痛自行消失。所有患者未出現(xiàn)出血、感染、潰瘍、瘢痕形成及子宮頸狹窄等。

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，到目前為止仍是女性健康的重大殺手，是一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生健康問(wèn)題。我國(guó)每年宮頸癌新發(fā)病例占世界總新發(fā)病例的20%～30%，且以每年2%～3%的速度遞增，并呈年輕化的趨勢(shì)。目前已知絕大多數(shù)宮頸癌及癌前病變的發(fā)生與HR-HPV感染有關(guān)，其中最常見(jiàn)的類(lèi)型為HPV16和HPV18型。因此，及時(shí)恰當(dāng)?shù)奶幚鞨R-HPV感染引起的宮頸癌前病變，是防治宮頸癌的重要策略。目前臨床上仍然缺乏有效的清除HR-HPV感染的手段，對(duì)于初診的LSIL，指南中推薦以觀察和隨訪為主；對(duì)于持續(xù)存在超過(guò)2年的LSIL，ASCCP2019版指南推薦基于風(fēng)險(xiǎn)的隨訪，治療可接受。

ALA-PDT已經(jīng)廣泛用于皮膚腫瘤和部分非腫瘤性疾病的治療，并取得了理想的療效。目前關(guān)于ALA-PDT治療宮頸病變的報(bào)道較少，黃舒婷等[6]的研究顯示光動(dòng)力治療組的患者治療結(jié)束后9個(gè)月隨訪時(shí)LSIL逆轉(zhuǎn)率為81.25%,空白對(duì)照組僅為33.33%，表明ALA-PDT療法是治療宮頸LSIL的有效手段，創(chuàng)傷小，安全性良好。傅裕等[7]的研究顯示治療結(jié)束后9個(gè)月隨訪ALA-PDT組患者宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN1)逆轉(zhuǎn)率達(dá)81.30%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組的23.10%。本研究中ALA-PDT對(duì)于持續(xù)存在的LSIL的清除效果確切，可達(dá)84.09%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其自然逆轉(zhuǎn)率的27.27%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與上述研究結(jié)果一致。實(shí)驗(yàn)組所有患者均未出現(xiàn)病情進(jìn)展，說(shuō)明ALA-PDT具有安全、有效、無(wú)明顯副作用等優(yōu)勢(shì)，為早期干預(yù)和預(yù)防宮頸癌的發(fā)生，保護(hù)女性的生育功能提供了重要手段。本研究中采用藥物濃度為20%，治療效果比王秀麗等[8]10%的藥物濃度6個(gè)月HR-HPV轉(zhuǎn)陰率81%、12個(gè)月90.5%稍差，可能與本研究入組患者年齡均>30歲有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，年輕女性LSIL自然逆轉(zhuǎn)率高于年長(zhǎng)女性[9]；Gu等[10]回顧性分析258例經(jīng)PDT治療的LSIL合并HR-HPV感染的患者，發(fā)現(xiàn)219例(84.88%)患者病變完全緩解，其中166例(64.34%)進(jìn)行HR-HPV檢測(cè)結(jié)果顯示為陰性，證明PDT不僅可以治愈LSIL，對(duì)HR-HPV的清除也有一定的療效。本研究對(duì)持續(xù)2年的LSIL患者，在嚴(yán)密隨訪12個(gè)月時(shí)有27.27%的自然逆轉(zhuǎn)率，證明低風(fēng)險(xiǎn)的LSIL隨訪可行，但前提是患者要有良好的依從性，而對(duì)于積極要求治療的患者或持續(xù)HR-HPV感染者，光動(dòng)力治療效果可靠，相比傳統(tǒng)手術(shù)及物理治療的優(yōu)勢(shì)在于可直接去除HR-HPV感染所造成的病變組織，又對(duì)周?chē)＝M織沒(méi)有損傷，無(wú)耐藥性，可重復(fù)治療。