術前外周血LMR、MASP-2水平在Ⅲ期結腸癌患者預后評估中的價值研究

李 龍，張阿龍，李夢嬌

結腸癌為臨床常見的消化系統惡性腫瘤，其發病率僅次于肺癌[1]。伴隨醫學技術的發展和對結腸癌發病機制及危險因素認知水平的提升，結腸癌術后的生存情況得到顯著改善。有相關文獻報道，我國結腸癌患者術后5年的生存率為55%～61.9%，關于結腸癌預后影響因素的相關研究也成為學者們關注的熱點[2-3]。外周血淋巴細胞與單核細胞比值(LMR)被認為是多種腫瘤有效的預后預測因子[4]；人甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶2(MASP-2)是與腫瘤、感染等某些疾病密切相關的天然免疫分子[5]。本研究探討了包括LMR、MASP-2在內的III期結腸癌患者預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2012年1月-2015年1月期間，在本院進行結腸癌根治術的100例Ⅲ期結腸癌患者為本次研究對象；男45例，女55例；中位年齡57歲。腫瘤分化程度為高分化33例，中分化34例，低分化33例。腫瘤TNM分期ⅢA期40例，ⅢB期20例，ⅢC期40例。腫瘤最大直徑(3.88±1.23)cm；腫瘤位于右半結腸35例，腫瘤位于左半結腸65例。納入標準：術后病理學確診為Ⅲ期結腸癌；術后隨訪時間≥3個月。排除標準：術前接受抗腫瘤治療；合并感染性疾病；合并其他惡性腫瘤；臨床資料或隨訪資料不完整的患者。

1.2 方法:以患者手術時間為起點，對患者進行至少5年的隨訪，隨訪至2020年1月，以患者死亡為失效事件，記錄患者生存時間。收集并整理患者臨床資料，將可能影響患者預后的變量(性別、年齡、腫瘤分化程度、腫瘤TNM分期、腫瘤最大徑、腫瘤部位、LMR值、MASP-2水平)等納入III期結腸癌預后的單因素及多因素分析中。篩選單因素分析中有統計學意義的變量，納入III期結腸癌預后的多因素回歸分析中。

2 結果

2.1 Ⅲ期結腸癌患者預后單因素分析:100例Ⅲ期結腸癌患者中位隨訪時間為6.5年，隨訪率100%。中位生存時間為53個月。3年生存率為87%(87/100)。100例患者的平均LMR值為4.29，以此為依據將其轉化為分類變量，具體方法見表1。血清MASP-2的平均值為(363.29±22.47)ng/mL。統計結果顯示，腫瘤最大直徑、LMR、MASP-2均是影響III期結腸癌患者預后的可疑變量。腫瘤直徑越大，LMR和MASP-2的值越低，Ⅲ期結腸癌患者預后越差。見表1，表2，圖1～圖7(目錄后)。

表1 Ⅲ期結腸癌患者生存分析

表2 Ⅲ期結腸癌患者的單因素COX回歸分析

2.2 Ⅲ期結腸癌患者預后多因素分析:將單因素分析中篩選出來的腫瘤最大直徑、LMR、MASP-2設為自變量，將預后情況設為因變量，共同納入多因素COX回歸分析中，具體賦值方案見表3。

表3 變量賦值賦值

從表4中的運算結果可見，腫瘤最大直徑可以顯著影響Ⅲ期結腸癌患者的生存狀況，腫瘤最大直徑>4 cm的患者，出現死亡的可能性是腫瘤最大直徑≤4 cm患者的2.286倍(HR=2.286)。LMR值也可以顯著影響Ⅲ期結腸癌患者的生存狀況，LMR高值患者出現死亡的可能性是LMR低值患者的0.642倍(HR=0.642)。血清MASP-2含量是Ⅲ期結腸癌患者預后的保護性因素，血清MASP-2含量每增加1 ng/mL，Ⅲ期結腸癌患者的死亡風險將降低40.2%(100%～59.8%)(HR=0.598)，見表4。

表4 Ⅲ期結腸癌患者預后多因素COX回歸分析

3 討論

炎性反應在結腸癌的發生發展機制中發揮著重要作用，研究顯示，在機體內炎性細胞因子水平較高的條件下，對腫瘤細胞的增殖、轉移和血管生成等過程均存在顯著的促進作用[6]。即便使用抗腫瘤藥物進行治療，較高的炎癥水平也將導致耐藥性的顯著增加[7]。淋巴細胞是機體內重要的免疫細胞，其在抗腫瘤過程中發揮著不可替代的作用。當某些因素導致外周循環血中的淋巴細胞水平降低時，機體的免疫能力呈現下降狀態。而此時單核細胞會發生聚集，部分單核細胞還將分化成腫瘤相關巨噬細胞，對腫瘤的侵襲和轉移具有積極的促進作用，同時也顯著降低了抗腫瘤免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊能力[8-9]。在以上病理條件下，低水平的淋巴細胞和高水平的單核細胞導致了LMR值的下降。研究發現，在LMR值下降的情況下，促進腫瘤誘導的炎性反應將打破機體免疫平衡，從而促進腫瘤細胞的侵襲及轉移[10]。Peng等[11]在研究中發現，結腸癌術后采用LMR值進行預后情況分析的效果較理想，本研究結果也顯示，LMR是影響Ⅲ期結腸癌患者預后的獨立影響因素，LMR高值患者出現死亡的可能性是LMR低值患者的0.642倍(HR=0.642)。

天然免疫分子與惡性腫瘤發生機制的研究為腫瘤界研究的熱點，MASP-2是以酶原形式存在于血漿中的一種免疫分子，近年來的研究發現，血清中MASP-2含量的變化與感染、腫瘤等某些疾病存在顯著相關性[12]。目前，關于結直腸癌與MASP-2相關性的研究尚處于起始階段，僅有少部分研究證實了MASP-2含量變化對結直腸癌的發生及轉歸存在一定的影響[13]。Ingels等[14]的研究表明，MASP-2在結腸癌患者外周血中的表達顯著低于正常對照人群，MASP-2水平與結直腸癌的組織學分級密切相關。本研究中，血清MASP-2含量是Ⅲ期結腸癌患者預后的保護性因素，統計學數據顯示，血清MASP-2含量每增加1 ng/mL，Ⅲ期結腸癌患者的死亡風險將降低40%左右。

本研究中，性別、年齡、腫瘤分化程度、腫瘤TNM分期均不是Ⅲ期結腸癌患者預后的影響因素。而從運算結果可知，腫瘤最大直徑可以顯著影響Ⅲ期結腸癌患者的生存狀況，腫瘤最大直徑>4 cm的患者出現死亡的可能性是腫瘤最大直徑≤4 cm患者的2.286倍。分析原因，腫瘤直徑大、病灶面積大的患者，手術操作的難度也相應增加，淋巴結轉移的危險性也有所增加，因此顯著影響了術后的預后情況。部分學者的相關研究顯示，腫瘤分化程度低及TNM分期高也是結腸癌預后的獨立危險因素[15]，這與本研究的結論相悖，可能是由于本研究樣本例數較少、部分患者隨訪時間較短的原因所致。在今后的研究中將進一步開展多中心大樣本量的結腸癌預后影響因素分析。