血清人絨毛膜促性腺激素、孕酮及妊娠相關(guān)蛋白水平聯(lián)合檢測對異位妊娠的診斷價(jià)值

潘美云，申古修，王子燕

（東莞市長安醫(yī)院超聲科，廣東 東莞523800）

異位妊娠是指受精卵在子宮腔以外部位著床 并發(fā)育的妊娠過程，臨床中，以輸卵管異位妊娠最為常見［1］。引起異位妊娠的原因較為復(fù)雜，其中以輸卵管及周圍組織的慢性炎癥為主，隨著妊娠進(jìn)展，一旦輸卵管破裂則可導(dǎo)致急性的劇烈腹痛和反復(fù)出血，嚴(yán)重者可引起失血性休克，威脅患者生命安全［2-3］。選擇具有較高預(yù)測價(jià)值的血清學(xué)檢查指標(biāo)篩查和評估妊娠婦女異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對于早期采取恰當(dāng)?shù)闹委煾深A(yù)措施，保護(hù)女性的生育能力和生命健康具有重要意義。血清人絨毛膜促性腺激素（HCG）、妊娠相關(guān)蛋白（PAPP-A）和孕酮（P）水平作為目前診斷妊娠的特異性指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于臨床，有研究發(fā)現(xiàn)，在異位妊娠患者中上述血清學(xué)指標(biāo)與正常妊娠婦女存在顯著差異，可用于異位妊娠的輔助診斷中，但單一指標(biāo)的預(yù)測診斷價(jià)值有限［4］。本研究選取我院婦產(chǎn)科2017年5月至2019年5月收治的異位妊娠患者作為研究對象，采用單因素分析和二元Logistic回歸分析探討血清HCG、PAPP-A及P水平對異位妊娠的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院婦產(chǎn)科2017年5月至2019年5月收治的50例異位妊娠患者作為觀察組，另選擇同期正常妊娠的50例婦女作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者年齡≥18周歲并簽署知情同意書； （2）觀察組患者異位妊娠采用B超進(jìn)行診斷，并符合人民衛(wèi)生出版社第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》［5］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；（3）所有患者臨床資料完整，住院過程中行血清HCG、PAPP-A及P水平檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）相關(guān)臨床資料不全的患者；（2）患者伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病如腎功能障礙性疾病、慢性心力衰竭或惡性腫瘤疾病等； （3）患者合并有精神性疾病病史； （4）患者正在服用可能對血清HCG、PAPP-A及P水平產(chǎn)生影響藥物、食物或其他因素。其中觀察組患者年齡（27.98±3.98）歲，體重指數(shù)（27.55±6.88）kg／m2，孕周（7.01±2.05）周，月經(jīng)周期（29.97±1.51）d；對照組年齡（28.21±2.87）歲，體重指數(shù)（25.87±5.63）kg／m2，孕周（6.96±1.97）周，月經(jīng)周期（30.14±1.71）d。2組研究對象在年齡、體重指數(shù)、孕周及月經(jīng)周期等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 檢測方法 所有患者在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，于肘靜脈采血5 ml置于EDTA抗凝管中，充分搖勻后于1 h內(nèi)對血液樣本進(jìn)行離心并抽取血清進(jìn)行分裝、標(biāo)記，置于-70℃冰箱中保存待查。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對患者血清指標(biāo)HCG、PAPPA及P水平進(jìn)行測定，HCG、PAPP-A及P檢測試劑盒分別由武漢明德生物科技股份有限公司、欣博盛生物科技有限公司和上海晶抗生物工程有限公司生產(chǎn)提供。使用Cobase411型電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（羅氏產(chǎn)品（上海）有限公司）進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用二元Logistic回歸分析異位妊娠發(fā)生的危險(xiǎn)因素；通過MedCalc 19.0軟件行受試者工作特征曲線 （receiver operator characteristic curve，ROC）分析各因素對異位妊娠的預(yù)測能力，以曲線下面積（Area Under Curve，AUC）＞0.5作為有無預(yù)測價(jià)值的指標(biāo)界點(diǎn)，AUC＞0.9時認(rèn)為具有較高的診斷價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 2組血清HCG、PAPP-A及P水平比較分析 觀察組患者血清HCG、PAPP-A及P水平顯著低于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 2組研究對象血清HCG、P和PAPP-A評分比較

2.2 異位妊娠影響因素的二元Logistic回歸分析 對血清HCG、PAPP-A及P水平進(jìn)一步行二元Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清HCG（OR＝0.997，95%CI：0.995～0.999）、PAPP-A（OR＝0.833，95%CI：0.730～0.951） 及 P （OR＝0.718，95%CI：0.585～0.881）水平與異位妊娠的發(fā)生相關(guān)（P＜0.01）。最終概率預(yù)測模型為P＝1／［1+e-（25.561-0.003HCG-0.331P-0.182PAPP-A）］， 見表2。

2.3 ROC曲線評價(jià)異位妊娠預(yù)測模型的預(yù)測性 以血清HCG、PAPP-A及P水平指標(biāo)作為檢驗(yàn)變量，將觀察組和對照組作為參考標(biāo)準(zhǔn)，作ROC曲線分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清HCG、PAPP-A及P的AUC分別為0.798、0.814和0.776，而三者聯(lián)合預(yù)測概率的AUC為0.935，相較于單個指標(biāo)顯著提升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。根據(jù)ROC特性，選擇5 749.25 IU／L作為HCG的最佳診斷界點(diǎn)，此時靈敏度為84.0%（84／100），特異度為92.0%（92／100）；選擇21.25 nmol／L作為P的最佳診斷界點(diǎn)，此時靈敏度為79.0%（79／100），特異度為90.0%（90／100）；選擇47.18 mU／L作為PAPP-A的最佳診斷界點(diǎn)，此時靈敏度為89.0%（89／100），特異度為94.0%（94／100）。見表3和圖1。

表2 異位妊娠影響因素的Logistic回歸分析

表3 血清HCG、PAPP-A及P水平指標(biāo)的AUC

圖1 血清HCG、PAPP-A及P水平指標(biāo)預(yù)測異位妊娠的ROC曲線分析

3 討論

異位妊娠是常見的婦產(chǎn)科疾病之一，而輸卵管作為異位妊娠最常見的受精卵著床位置，一旦發(fā)生破裂，引起出血等并發(fā)癥將嚴(yán)重威脅孕婦生命安全［6］。若能在早期對可能患有異位妊娠的患者進(jìn)行篩查和診斷，進(jìn)而采取恰當(dāng)合理的治療措施，將會大大降低患者并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，選擇預(yù)測價(jià)值較高的指標(biāo)對于妊娠期婦女異位妊娠的早期篩查顯得十分重要。

目前，臨床中妊娠相關(guān)的血清指標(biāo)較多。HCG是目前臨床中診斷妊娠不良的最常用指標(biāo)之一，有研究表明，血清HCG水平在正常妊娠的婦女中一般在2.4 d左右開始倍增，而異位妊娠患者倍增時間相對較長，最高可達(dá)8 d，其原因可能與滋養(yǎng)層得不到足夠支持導(dǎo)致［7］。但該指標(biāo)常需多次反復(fù)采血以揭示其動態(tài)變化規(guī)律，從而提高不良妊娠的診斷率。近年來，不斷有研究表明，聯(lián)合多個血清學(xué)指標(biāo)可顯著增加異位妊娠診斷的準(zhǔn)確率［8-10］，其中研究較多的組合除HCG外還包括P和PAPP-A。

在正常情況下，PAPP-A能協(xié)調(diào)細(xì)胞滋養(yǎng)層的增生分化，影響母體的免疫系統(tǒng)，從而保護(hù)胎兒免于排斥，增強(qiáng)凝血功能，對早期配子發(fā)育，受精卵著床，維持妊娠狀態(tài)及保持胎兒胎盤生長發(fā)育起到關(guān)鍵的生理調(diào)節(jié)作用。而當(dāng)宮內(nèi)胚胎發(fā)育不良時，滋養(yǎng)層合體細(xì)胞活性遠(yuǎn)較正常宮內(nèi)早孕的弱，滋養(yǎng)層合體細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞分泌的血清妊娠相關(guān)蛋白PAPP-A相應(yīng)減少。異位妊娠患者血清PAPP-A顯著降低，可能與異位妊娠患者胚胎著床位置異常導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而影響到子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)，導(dǎo)致PAPP-A的產(chǎn)生和分泌異常［10］。P是妊娠早期重要的甾體激素，其血清水平隨著妊娠進(jìn)展而不斷升高，而孕12周前可維持穩(wěn)定。異位妊娠患者血清P水平顯著降低的原因一方面可能與滋養(yǎng)細(xì)胞因異位導(dǎo)致發(fā)育不全有關(guān)，同時也與HCG分泌減少而黃體發(fā)育不全有關(guān)［11-12］。 本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清HCG、PAPP-A及P水平顯著低于對照組，ROC曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合上述3種血清指標(biāo)對異位妊娠的預(yù)測概率，相較于單個指標(biāo)顯著提升（P＜0.01）。

綜上所述，血清HCG、PAPP-A及P水平是異位妊娠發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合檢測上述3種指標(biāo)可顯著提高異位妊娠的診斷價(jià)值。