宮頸癌根治術前介入化療對手術療效、腫瘤細胞凋亡、術后生活質量的影響

王斌，張圳妙，全毅，胥琳璟，張月桃，洪苑

（廣東省肇慶市第一人民醫院婦產科，廣東 肇慶526020）

宮頸癌是嚴重威脅女性健康的疾病。據統計，本病在發展中國家的發病率和死亡率均顯著高于發達國家，而我國宮頸癌的新發病例占全球的11.7%，且其發病率和死亡率仍在逐年上升，因此，我國宮頸癌的防治形勢仍較為嚴峻［1-2］。根治性切除術可顯著降低早期宮頸癌的復發率，提高5年存活率，是臨床首選的治療措施［3］。然而，部分患者的腫瘤體積大，影響手術切除效果，增加術后復發、轉移的風險。相關研究顯示，術前新輔助化療可顯著提高宮頸癌手術療效，且動脈內介入化療效果優于全身靜脈化療［4］。本研究探討宮頸癌根治術前介入化療對手術療效、腫瘤細胞凋亡、術后生活質量的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2016年6月我院收治的宮頸癌患者。納入標準：依據《宮頸癌及癌前病變規范化診療指南（試行）》［5］，經病理學診斷，均明確宮頸癌的診斷且國際婦產科聯盟（FIGO）2018年分期為Ⅰb期或者Ⅱa期，且腫瘤最大直徑≥4 cm；簽署知情同意書。排除標準：已經接受化療或者手術等相關治療者；卡氏評分低于70分以及存在手術或者化療禁忌證者；合并其他惡性腫瘤或者肝腎功能衰竭等嚴重基礎疾病者；發現腫瘤遠處轉移者；合并精神疾病、意識障礙者。本研究經醫院倫理委員會批準。共納入50例宮頸癌患者，隨機分為觀察組和對照組，各25例。觀察組患者年齡31～58歲，平均（45.0±7.0）歲，腫瘤最大徑 （5.3±1.6）cm；Ⅰb期14例，Ⅱa期11例；腺癌21例，腺鱗癌2例，鱗癌2例；低分化癌7例，中分化癌9例，高分化癌9例。對照組患者年齡30～55歲，平均（43.3±6.8）歲，腫瘤最大徑 （5.4±1.8）cm；Ⅰb期16例，Ⅱa期9例；腺癌20例，腺鱗癌3例，鱗癌2例；低分化癌6例，中分化癌10例，高分化癌9例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 研究方案 2組患者均接受廣泛全子宮切除術+盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術治療。術后根據病理結果，對于切緣陽性、淋巴結或者宮旁轉移的患者，需要進行術后化療。對于存在宮頸深部間質浸潤、脈管瘤栓者，需要進行術后放療。觀察組術前接受子宮動脈介入化療栓塞術，對照組未進行。經股動脈穿刺插管進入對側髂內動脈，造影下確定子宮動脈，將總藥量一半的化療藥注入靶血管。退出導管至腹主動脈成袢后，經髂內動脈插入，并將剩余的化療藥注入靶血管。藥物方案為：紫杉醇（60 mg／m2）、順鉑（60 mg／m2）。2周后再按照上述方案給予介入化療1次。3～4周后再行手術治療。2組其余治療措施相同。

1.3 觀察指標 對比觀察組介入化療前后腫瘤最大徑的變化；對比2組患者的手術情況、手術前后血清血管內皮生長因子（VEGF）、術后宮頸組織的腫瘤細胞凋亡相關指標的水平。血清VEGF檢測采用ELISA法。腫瘤細胞凋亡相關指標的檢測采用免疫組化法，包括天門冬氨酸蛋白水解酶-3（Caspase-3）、天門冬氨酸蛋白水解酶-9（Caspase-9）、腫瘤壞死因子α誘導蛋白-8（TNFAIP8）、過氧化物還原酶-4（Prdx4）。隨訪3年，術后6個月、12個月采用癌癥患者生命質量量表（FACT-G）［6］評價2組患者的生活質量。量表包括生理狀況、社會／家庭狀況、情感狀況、功能狀況4個維度，共27個條目，評分范圍為0～108分，評分越高，生活質量越好。量表經國內考核，證實具有良好的信度和效度。術后3年，分析2組患者的復發率和存活率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，手術前后的對比采用配對t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組介入化療前后腫瘤最大徑的比較 介入化療后，觀察組腫瘤最大徑（2.7±1.7）cm，顯著小于介入化療前［最大徑（5.3±1.6）cm］（t＝5.599，P＝0.000）。介入化療前后腫瘤體積變化情況見圖1、圖2。

圖1 宮頸癌介入化療前的MRI圖像

圖2 宮頸癌介入化療后的超聲檢查圖像

2.2 2組患者手術情況的比較 觀察組的手術時間、術中出血量、淋巴結轉移率均顯著低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2組患者手術情況的比較

2.3 2組患者血清VEGF的比較 2組患者術前VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平比較差異無統計學意義，術后上述指標均低于同組術前（P＜0.01）；觀察組術后VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D水平均顯著低于對照組（P＜0.01），見表2。

表2 2組患者血清VEGF的比較（x ±s，ng／ml）

2.4 2組患者術后宮頸組織的腫瘤細胞凋亡指標水平的比較 觀察組的Caspase-3、Caspase-9水平顯著高于對照組，而TNFAIP8、Prdx4水平顯著低于對照組（P＜0.01），見表3。

2.5 2組患者術后FACT-G評分的比較 2組患者術后6個月、術后12個月的FACT-G評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 2組患者術后宮頸組織的腫瘤細胞凋亡指標水平的比較（x ±s，ng／ml）

表4 2組患者術后FACT-G評分的比較（x±s，分）

2.6 2組患者術后3年腫瘤的復發和存活情況比較 觀察組術后3年的腫瘤復發率顯著低于對照組（P＜0.05）；術后3年存活率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 2組患者術后3年腫瘤的復發和存活情況對比［n（%）］

3 討論

一項全國性的調查顯示，宮頸癌是我國發病率排名第6，死亡率排名第8的女性惡性腫瘤［7］，因此，如何優化宮頸癌的治療方案一直是臨床研究的重點。手術聯合術后化療、放療是以往最常用的治療方案。但是對于腫瘤體積較大、分期較高等手術難以完全切除的病例，上述方案的術后復發率較高，臨床療效并不理想［8］。新輔助化療是通過術前化療，以縮小腫瘤體積、清除微轉移灶、降低腫瘤分期等，為根治術創造良好的條件，提高手術療效和降低術后腫瘤轉移和復發率，改善患者的預后。

在本研究中，觀察組經過介入化療后，腫瘤最大徑顯著縮小，這與以往的研究結論［9］一致。新輔助化療可使腫瘤細胞的活力降低，減少手術種植轉移的風險，另外，術前化療對微轉移灶的清除還可進一步降低術后的復發、轉移率。同時，相對于靜脈化療，動脈介入化療可減少全身化療的不良反應，使藥物在腫瘤局部形成較高的濃度，提高殺傷腫瘤的效率［10］。孫雪松等［11］通過動脈介入新輔助化療治療晚期宮頸癌，取得14.5%的完全緩解率和85.5%的部分緩解率的治療效果。在本研究中，觀察組患者的手術時間和術中出血量均顯著少于對照組，這主要是術前介入化療與腫瘤萎縮、供血減少有關。臨床研究顯示，腫瘤直徑是影響宮頸癌根治術患者預后的危險因素［12］。通過術前介入化療使腫瘤萎縮可促進患者術后預后的改善。在本研究中，觀察組淋巴結轉移率更低，這主要與術前介入化療對腫瘤細胞的殺傷效果有關。江翠蘭等［13］的研究也證實，術前新輔助化療可降低淋巴結轉移率，提高手術切除效果。

惡性腫瘤具有局部浸潤和遠處轉移的特點，單純的手術切除難以完全清除病灶，容易遺留浸潤生長于周圍組織或者經淋巴結、血管轉移的細胞。新生血管的生成是腫瘤生長和轉移的重要機制，術前介入化療不僅可使腫瘤體積縮小，還可抑制新生血管、淋巴管的生成，進而減少腫瘤細胞經血液、淋巴途徑的轉移［14-15］。VEGF是促進新生血管、淋巴管生長的重要因子，其中VEGFA與新生血管的生成相關，VEGF-C、VEGF-D與新生淋巴管的生成相關。在本研究中，觀察組術后的VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D表達均顯著低于對照組，這說明術前介入化療對VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D表達有顯著的抑制作用，這也是介入化療抑制腫瘤生長、侵襲和轉移的重要機制之一。調控腫瘤細胞凋亡是化療藥物抗腫瘤作用的重要機制［16-17］。Caspase-9分子的激活可活化Caspase-3分子，介導腫瘤細胞的凋亡。TNFAIP8、Prdx4均為抗凋亡分子，拮抗促凋亡因子的作用，對腫瘤細胞的凋亡起到抑制作用。朱怡［18］的研究證實，miR-124相對表達量越低的宮頸癌組織，Prdx4、TNFAIP8蛋白含量越高，腫瘤細胞呈現凋亡不足、過度增殖。在本研究中，觀察組術后Caspase-3、Caspase-9的表達均顯著高于對照組，而TNFAIP8、Prdx4的表達顯著低于對照組，這說明術前介入化療可調節上述因子的表達，促進腫瘤細胞的凋亡。術后隨訪結果顯示，2組患者的FACT-G評分差異無統計學意義，但是觀察組術后3年的復發率顯著低于對照組。這說明術前介入化療并不會降低患者的生活質量，但可有效降低患者術后3年的復發率，提高手術療效。觀察組術后3年的存活率高于對照組，但差異無統計學意義，這可能與本研究納入的病例數量較少有關。

綜上所述，宮頸癌術前介入化療可促進腫瘤細胞凋亡，降低術后復發率，且對患者術后生活質量無明顯不良影響。