補體因子H與精神分裂癥快感缺失的關系研究

范建華 張程赪 許明勝 盧濤 張毅 張晨

陰性癥狀是精神分裂癥的核心癥狀之一,是導致患者社會功能退縮,引起精神殘疾的主要原因,因此解析陰性癥狀的病因機制并制定相關的治療策略已成為精神醫學界當前的研究重點和熱點［1］。免疫學研究發現免疫紊亂造成的細胞因子不平衡與精神分裂癥病理機制具有密切關系［2］。補體系統是一組具有酶活性的蛋白質,介導了人體內免疫炎癥過程,CFH 具有調節補體活性及作為粘附蛋白的作用［3］。最近研究發現,精神分裂癥患者腦內CFH 基因表達異常,且與陰性癥狀嚴重程度呈顯著性相關,提示CFH 可能參與了精神分裂癥陰性癥狀形成過程并與其嚴重程度有關［4］。提高精神分裂癥患者認知功能的測量與治療研究(MATRICS)共識指出精神分裂癥陰性癥狀包括情感遲鈍、言語減少、社會退縮、快感缺失和動機缺損,其中快感缺失被大多數臨床醫生認為是陰性癥狀的一個核心臨床表型［5］。目前尚不清楚CFH 是否參與了快感缺失的形成過程,因此本研究旨在探究精神分裂癥患者快感缺失與CFH 之間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1～6 月在廣東省粵北第三人民醫院和上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心門診及住院治療、單一服用阿立哌唑治療首發的精神分裂癥患者110 例,均符合《美國精神障礙診斷與統計手冊》第4 版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥診斷標準,并排除其他精神疾病及嚴重軀體疾病。另選取同期醫院健康職工及在讀大學生健康志愿者111 例作為對照組,納 入標準：漢族,年齡18～40 歲；排除標準：當前或既往存在精神障礙或嚴重軀體疾病,精神障礙患者近親屬。所有入組對象或其法定監護人簽署書面知情同意。

1.2 研究方法 ①臨床資料：采用自制問卷收集兩組的年齡、性別、病程等信息。②臨床特征：采用PANSS 評估精神分裂癥患者的精神癥狀,該量表包括陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理3 個因子。采用TEPS 進行被試快感缺失的評估,該量表包括期待性快感缺失和消費性快感缺失2 個因子［6］。所有入組對象均在入組當天完成臨床評估。③血清CFH 水平檢測：實驗方法參考本課題組既往工作［2］,采集所有入組對象空腹靜脈血5 ml,1000×g 離心20 min,收集上清液,于-20oC 保存。CFH 水平采用ELISA 測定,試劑盒購自美國R&D 公司。

1.3 觀察指標 比較兩組臨床資料,分析血清CFH 水平與臨床特征的相關性,并進行精神分裂癥患者TEPS總分相關因素的多元線性回歸分析。

1.4 統計學方法 采用Epidata 3.0.2 軟件建立數據庫,用雙錄入方法進行數據輸入和邏輯檢錯。采用SPSS23.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；組間血清CFH 水平比較采用協方差分析,血清CFH 水平與TEPS 評分的關系采用Pearson 相關性分析；應用多元線性回歸的逐步回歸分析法對可能影響精神分裂癥患者愉快體驗的各因素進行分析。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組的性別、年齡比較差異無統計學意義(P＞0.05)。病例組的TEPS 總分、期待性快感缺失評分和消費性快感缺失評分均顯著低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。病例組的血清CFH水平顯著低于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較(n,)

表1 兩組臨床資料比較(n,)

注：與對照組比較,aP＜0.05；-表示無數據

2.2 血清CFH 水平與臨床特征的相關性分析 相關性分析顯示,病例組血清CFH 水平與PANSS 陰性癥狀評分和總分呈顯著性負相關(r=-0.29、-0.21,P=0.01、0.05＜0.05),與TEPS總分呈顯著性正相關(r=0.23,P=0.03＜0.05)；對照組血清CFH 水平與TEPS 總分、期待性快感缺失評分和消費性快感缺失評分均無相關性(P＞0.05)。見表2。

表2 血清CFH 水平與臨床特征的相關性分析(r,P)

2.3 精神分裂癥患者TEPS 總分相關因素的多元線性回歸分析 應用多元線性回歸的逐步回歸分析法對可能影響精神分裂癥患者愉快體驗的各因素進行分析。以TEPS 總分為因變量,將性別、年齡、PANSS 各因子分及總分、CFH 作為自變量,分析結果顯示：TEPS 總分與PANSS陰性癥狀評分呈負相關(t=-3.33,P=0.001 ＜0.05),與血清CFH水平呈正相關(t=2.49,P=0.015 ＜0.05)。見表3。

表3 精神分裂癥患者TEPS 總分相關因素的多元線性回歸分析

3 討論

補體系統是免疫系統的重要組成部分,補體廣泛參與機體防御防御及免疫調節,還可介導機體免疫病理損傷,主要經過3 條途徑活化：經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑。CFH 是旁路途徑的重要負性調節因子,是旁路途徑活化和放大效應的主要抑制因子［7］。既往研究發現,補體C3 表達在精神分裂癥患者體液中變化明顯,提示補體異常激活可能參與精神分裂癥病理生理過程。C3 參與旁路激活途徑,受到CFH 負性調控［8］。CFH 由20 個膜聚體組成,是抑制旁路途徑補體活化及放大的主要因子［9］。本課題組之前通過遺傳學研究手段在分子水平上發現CFH 雖然不是精神分裂癥的主要致病基因,但在陰性癥狀和認知損害發生過程中起重要作用［4］。在本研究中,也發現血清CFH 水平與陰性癥狀關系密切。快感缺失是陰性癥狀的核心成分之一。本研究結果顯示,相比健康人群,精神分裂癥患者愉快體驗更少,提示患者存在快感缺失,而CFH 水平與精神分裂癥患者快感缺失有關,但與健康人的愉悅感無關。多元回歸分析結果顯示：影響精神分裂癥患者快感缺失的因素包括陰性癥狀嚴重程度和CFH 水平(P＜0.05),提示陰性癥狀越重和CFH 水平越低的患者快感缺失的程度則越重。

影像學研究發現,腹側紋狀體和前額皮層可能是影響快感缺失的重要腦區,伴有快感缺失的精神分裂癥患者前額葉皮質多巴胺神經元受損,可導致多巴胺功能低下和腦結構異常,出現不可逆的快感缺失等陰性癥狀［10,11］。實驗動物研究顯示,小鼠腦內多巴胺D3受體或多巴胺轉運體被敲除后,均表現出明顯的快感缺失癥狀［12,13］。上述研究提示,前額葉多巴胺能不足可能是快感缺失病理機制之一［14］。CFH 在旁路途徑激活過程中發揮著調控作用和抗炎活性,廣泛參與機體微環境的防御反應和免疫調節,并可介導免疫的病理損傷。文獻報道炎癥反應阻礙多巴胺能神經元突觸的轉運分泌功能,降低多巴胺合成和釋放,破壞中樞神經系統多巴胺系統功能［15,16］。因此,作者推測CFH 可能通過介導炎癥反應影響精神分裂癥患者前額葉多巴胺能神經元引起多巴胺能低下,導致患者出現快感缺失。

綜上所述,CFH 水平與精神分裂癥患者快感缺失的嚴重程度有關,提示該蛋白可能參與了快感缺失的發生過程。然而,本研究存在一定的研究不足之處,首先本研究采用的是橫斷面研究設計,且樣本量較小；其次本研究未能對快感缺失影響的其他因素開展進一步的分析,如社會情況、家庭環境和經濟狀況等。因此,應謹慎理解本研究結果發現,在未來需繼續擴大樣本量,開展縱向研究,以驗證本研究結果,并進一步探索CFH 在精神分裂癥快感缺失發生過程中的病理生理機制。