高原地區(qū)H型高血壓的相關(guān)危險(xiǎn)因素和靶器官損害研究

包國(guó)平，馬蓮程，熊繼珍，楊麗彬，趙潔慧，胡月亮，左君麗

［1.迪慶藏族自治州人民醫(yī)院 心內(nèi)科，云南 香格里拉 674400；2.上海市靜安區(qū)大寧路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 內(nèi)科，上海 200040；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院（北部院區(qū)）老年病科，上海 201800］

血同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，已知高同型半胱氨酸血癥與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［1］。2010 年版的《高血壓預(yù)防和治療指南》高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的定義為人血漿中Hcy 的含量大于10 μmol/L［2］，而2018 年更新版［1］則將界定值調(diào)整至15 μmol/L，目前仍多采用15 μmol/L 為截?cái)嘀怠Ｒ话銓橛蠬Hcy 的原發(fā)性高血壓定義為H 型高血壓［3］。研究［4］發(fā)現(xiàn)，高血壓和HHcy 在導(dǎo)致心腦血管疾病危險(xiǎn)性增加方面存在明顯的協(xié)同作用。

薈萃分析［5］顯示，中國(guó)HHcy 總體流行率為27.5%。從地理位置來(lái)看，北部地區(qū)的流行率較高，中部地區(qū)較為中等，南部地區(qū)較低，內(nèi)陸地區(qū)與沿海地區(qū)的流行率較高。患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，男性明顯高于女性，農(nóng)村居民的HHcy 略高于城市居民，但高原地區(qū)（如西藏、云南、貴州）的數(shù)據(jù)仍較為缺乏。中國(guó)腦卒中預(yù)防研究對(duì)中國(guó)江蘇和安徽省32 個(gè)社區(qū)20 702 例無(wú)卒中或心肌梗死史的高血壓患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，H 型高血壓患者占80.3%［6］。高原地區(qū)飲食習(xí)慣以肉類高蛋白、高脂肪、高熱量為主，極少攝入綠葉蔬菜，飲食中動(dòng)物蛋白過(guò)高而植物蛋白過(guò)低，高Hcy 血癥患病率可能更高［7］。本研究納入高原地區(qū)受試者，分析H 型高血壓的相關(guān)危險(xiǎn)因素和靶器官損害，補(bǔ)充了目前國(guó)內(nèi)資料空白地區(qū)的數(shù)據(jù)，希望對(duì)臨床實(shí)踐有所裨益。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

入選2016 年10 月至2017 年6 月在迪慶藏族自治州人民醫(yī)院心內(nèi)科住院治療的高血壓患者。其中男89 例，女58 例；年齡30～87 歲，平均（61.7±13.5）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡、性別不限；②確診的原發(fā)性高血壓（符合2010 年中國(guó)高血壓防治指南）［1］；③所有入選者提供知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳；②惡性腫瘤患者；③有嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎功能不全；④近期服用降同型半胱氨酸藥物者。

1.2 研究方法

1.2.1 心血管危險(xiǎn)因素 ①血壓測(cè)定：坐位休息10～15 min，以歐姆龍電子血壓計(jì)測(cè)量右上肢肱動(dòng)脈血壓，共測(cè)量2 次，取平均值。②受檢者被告知采血前一天不吃過(guò)于油膩、高蛋白食物，避免大量飲酒。禁食至少8 h 后取靜脈血5 mL，檢測(cè)血常規(guī)，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)量血尿酸（SUA）、血清肌酐（Scr）、血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及Hcy。③體重指數(shù)（BMI）的計(jì)算方法為體重/身高2（kg/m2）。④HHcy 診斷標(biāo)準(zhǔn)≥15 μmol/L。

1.2.2 亞臨床靶器官損害指標(biāo)觀察 ①頸動(dòng)脈超聲檢查采用荷蘭Phillips-HD11XE 彩色多普勒儀器測(cè)定。采用7.5～10.0 MHz 線陣高頻超聲探頭，深度調(diào)至6 cm。受檢者取仰臥位，去枕平臥，取頸總動(dòng)脈分叉處近端1.5 cm，頸動(dòng)脈超聲顯示內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness,IMT）增高（IMT≥0.9 mm）。頸動(dòng)脈斑塊：突入管腔的血流異常缺損或局部IMT≥1.3 mm。②按MDRD 公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率。③左室重量指數(shù)：按Derveux 校正公式計(jì)算左心室重量（LVM）：LVM=0.8×｛1.04［室間隔舒張末厚度（IVS）＋左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）＋左心室后壁舒張末厚度（LVPW）］3-LVEDD3｝＋0.6。進(jìn)一步計(jì)算出左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），LVMI=LVM/體表面積。左心室肥厚（LVH）定義為：LVMI 男性≥115 g/m2；女性≥95 g/m2。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0 軟件包及EXCEL 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量采用計(jì)量方式，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。二分類變量采用計(jì)數(shù)方式，以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用Pearson相關(guān)性分析；運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析探討H 型高血壓患者與相關(guān)危險(xiǎn)因素及靶器官損害的關(guān)系；多元逐步線性回歸分析探討H 型高血壓的心血管危險(xiǎn)因素；多元Logistic 回歸模型分析各心血管危險(xiǎn)因素及靶器官損害與H 型高血壓的關(guān)系。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群的一般特征

高血壓患者147 例，高同型半胱氨酸血癥（HHcy）患者72 例（49.0%）。其中男性89 例（60.5%）。HHcy 組的年齡、Scr、LVMI、BMI 顯著高于非H 型高血壓組（P<0.05），而H 型高血壓組腎小球?yàn)V過(guò)率較低（P<0.001）。兩組收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、TC、TG、LDL-C、HDL-C、血紅蛋白（HB）、氧飽和度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 H 型高血壓與非H 型高血壓的一般臨床特征比較()

表1 H 型高血壓與非H 型高血壓的一般臨床特征比較()

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 Hcy 與心血管危險(xiǎn)因素及高血壓亞臨床靶器官損害相關(guān)指標(biāo)的Pearson 相關(guān)性分析

研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 與DBP 呈正相關(guān)（r=0.241,P<0.01），與腎小球?yàn)V過(guò)率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.183,P<0.01），與射血分?jǐn)?shù)（EF）負(fù)相關(guān)（r=-0.170,P<0.01）。見(jiàn)表2。

表2 Hcy 與心血管危險(xiǎn)因素及高血壓亞臨床靶器官損害相關(guān)指標(biāo)的Pearson 相關(guān)性分析

2.3 Hcy 與心血管危險(xiǎn)因素及高血壓靶器官損害的多元回歸分析

將血同型半胱氨酸為定量變量，進(jìn)一步多元逐步線性回歸分析，回歸模型中考慮的變量是年齡、性別、BMI、吸煙、SBP、DBP、腎小球?yàn)V過(guò)率、TG、LVMI、是否頸動(dòng)脈斑塊、腦卒中及是否糖尿病。分析發(fā)現(xiàn)吸煙、DBP、BMI 及腎小球?yàn)V過(guò)率是Hcy 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且獨(dú)立于SBP。見(jiàn)表3。

表3 多元逐步線性回歸分析Hcy 與心血管危險(xiǎn)因素及高血壓靶器官損害的關(guān)系

將血同型半胱氨酸為二分類變量，進(jìn)一步行Logistic 回歸分析，回歸模型中考慮的變量是年齡、性別、BMI、吸煙、SBP、DBP、腎小球?yàn)V過(guò)率、TG、LVMI、是否頸動(dòng)脈斑塊、腦卒中及是否糖尿病。結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙、DBP、BMI 及腎小球?yàn)V過(guò)率是H 型高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 多因素Logistic 回歸分析H 型高血壓與心血管危險(xiǎn)因素及靶器官損害的關(guān)系

3 討論

迪慶藏族自治州位于云南省西北部，平均海拔3 400 m，多民族混雜，由于特殊的氣候和地理環(huán)境，形成了獨(dú)特的生活方式及少蔬菜、高脂肪、高熱量的飲食習(xí)慣，使得高血壓及HHcy 更易發(fā)生。

本研究結(jié)果提示。迪慶藏族自治州地區(qū)人群的Hcy 水平與吸煙、DBP、BMI 顯著正相關(guān)，與腎小球?yàn)V過(guò)率顯著負(fù)相關(guān)。BMI、LVMI 升高增高HHcy 風(fēng)險(xiǎn)，其中以BMI 更明顯，隨著B(niǎo)MI 升高，HHcy 升高17.9%，腎小球?yàn)V過(guò)率升高則降低HHcy 風(fēng)險(xiǎn)。

既往已有研究提示了BMI 與Hcy 的關(guān)系。如巴西一項(xiàng)研究［8］發(fā)現(xiàn)，高Hcy 水平與BMI 升高有關(guān)。中國(guó)深圳的一項(xiàng)研究［9］也發(fā)現(xiàn)，BMI 和肌酐是HHcy 的危險(xiǎn)因素。雖然地理位置和年齡相差甚遠(yuǎn)，但以上數(shù)項(xiàng)研究的結(jié)果似乎頗為相似，這可能是由于高水平半胱氨酸可能刺激脂肪酸合成，最終促進(jìn)肥胖，增加的血清Hcy 水平則通過(guò)抑制蛋白激酶，對(duì)脂肪細(xì)胞發(fā)揮抗脂肪分解作用，促進(jìn)脂肪堆積［8］。

此外研究還發(fā)現(xiàn)，DBP 與Hcy 正相關(guān)。與非H 型高血壓組相比，H 型高血壓組患者BMI、腎小球?yàn)V過(guò)率、LVMI、左房?jī)?nèi)徑、左室（D）和Scr差別顯著。

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在高血壓的發(fā)病機(jī)制中占非常重要的作用，高Hcy 水平則可能因氧化應(yīng)激、降低一氧化氮濃度而損傷內(nèi)皮細(xì)胞［10］，此途徑可能解釋了DBP 與Hcy 的相關(guān)性。

一項(xiàng)前瞻性中國(guó)高血壓患者研究［11］提示，基線血漿Hcy 升高可作為預(yù)測(cè)腎功能下降和CKD 事件的獨(dú)立生物標(biāo)志物，再次提示了H 型高血壓和腎功能下降的關(guān)系。這可能是由于與H 型高血壓不是由葉酸和（或）維生素B12 缺乏直接引起的，高血壓可直接導(dǎo)致腎臟損害，從而導(dǎo)致Hcy 排泄受損和血漿Hcy 升高［11］。

一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)南方高血壓患者的研究［12］提示，eGFR 水平與Hcy 顯著負(fù)相關(guān)（P<0.001），此種相關(guān)性在當(dāng)前吸煙者中可能更強(qiáng)。每天吸煙超過(guò)20 支的吸煙者會(huì)加速早期腎功能惡化。吸煙、Hcy 升高及腎功能惡化的關(guān)聯(lián)可能是以下原因造成的：①吸煙是可能是游離氧自由基的重要來(lái)源，并可誘導(dǎo)炎癥因子如白細(xì)胞介素6 的增加，阻滯Hcy 的體內(nèi)轉(zhuǎn)化，使Hcy 水平升高［13］。②Hcy 水平升高可誘發(fā)慢性血管床（包括腎小球）炎癥，促進(jìn)腎小球硬化［14］。③Hcy 可能促進(jìn)炎性單核細(xì)胞亞群的分化，在腎功能惡化的發(fā)展中誘導(dǎo)炎癥的惡性循環(huán)［15］。④Hcy 也可以作為致動(dòng)脈粥樣硬化因素增加氧化應(yīng)激，損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，誘導(dǎo)血栓形成，導(dǎo)致腎功能惡化［12］。

已有研究證實(shí)，升高的同型半胱氨酸與局部左心室功能降低相關(guān)［16］，與本研究的結(jié)果類似。這可能是因?yàn)樵黾拥腍cy 水平可以促進(jìn)冠狀動(dòng)脈阻力血管的內(nèi)皮功能障礙［17］。Hcy 作為氧化應(yīng)激增加的來(lái)源的關(guān)鍵作用，氧化應(yīng)激是促進(jìn)心肌損傷的一個(gè)因素。除了對(duì)心肌表現(xiàn)的間接影響外，Hcy 可能對(duì)心肌有直接影響，影響心肌的電活動(dòng)。升高的Hcy 也可能通過(guò)激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 誘導(dǎo)心臟纖維化［18］。此外，由于其代謝Hcy 的能力有限，心肌可能對(duì)Hcy 水平升高特別敏感。

綜上所述，本研究獲取了高海拔地區(qū)H 型高血壓相關(guān)危險(xiǎn)因素和靶器官損害的第一手資料，提示戒煙、控制DBP、BMI、腎小球?yàn)V過(guò)率可能對(duì)改善Hcy 有幫助，未來(lái)可考慮開(kāi)展更多此方面的研究，以期早期干預(yù)和防治H 型高血壓。