NAPD挽救方案治療老年難治性非霍奇金淋巴瘤42例的效果及安全性分析

程英，郭學軍，衛延輝

（1.濮陽市油田總醫院 血液內科，河南 濮陽 457000；2.新鄉醫學院 血液科，河南 新鄉 453000）

非霍奇金淋巴瘤是源于淋巴組織常見的惡性血液系統腫瘤，早期予以放化療是其主要的治療手段，因其異質性大且老年患者耐受力相對較差，約40%～50%患者初治耐藥或放化療結束后復發，形成難治性非霍奇金淋巴瘤［1］。如何選擇高效、低毒的挽救方案成為當前臨床亟待解決的難題。吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松（GEMOX）是臨床常用挽救治療方案，其能破壞腫瘤細胞復制，促使細胞凋亡，其客觀緩解率達40%～70%［2］，但其不良反應發生率較高，部分患者因出現嚴重不良反應而無法堅持治療，影響預后。NAPD 方案是由長春瑞濱、阿糖胞苷、順鉑、地塞米松構成的新的聯合化療方案，該方案從不同靶點抑制腫瘤細胞增殖，其用于老年難治性非霍奇金淋巴瘤患者中值得研究，為此，本研究將探討NAPD 挽救方案治療老年難治性非霍奇金淋巴瘤的效果及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經患者及家屬同意且醫院倫理委員會批準將濮陽市油田總醫院2016 年7 月至2019 年7 月期間收治的83 例難治性非霍奇金淋巴瘤老年患者進行分組，按照隨機數字表法分為對照組41 例和觀察組42 例。對照組男20 例，女21 例；年齡60～70 歲，平均（65.24±3.01）歲；乳酸脫氫酶含量：正常32 例，增高9 例；原發部位：結內20 例，結外21 例；Ann Arbor 分期：Ⅲ～Ⅳ期22 例，Ⅰ～Ⅱ期19 例；病理分類：T 細胞來源11 例，B 細胞來源30 例；國際預后指數評分：0～1 分10 例，2分以上31 例。觀察組男19 例，女23 例；年齡60～71 歲，平均（66.01±3.10）歲；乳酸脫氫酶含量：正常34 例，增高8 例；原發部位：結內19例，結外23 例；Ann Arbor 分期：Ⅲ～Ⅳ期24 例，Ⅰ～Ⅱ期18 例；病理分類：T 細胞來源10 例，B細胞來源32 例；國際預后指數評分：0～1 分12例，2 分以上30 例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①符合《美國國家綜合癌癥網非霍奇金淋巴瘤治療指南》［3］中關于非霍奇金淋巴瘤的診斷標準且在治療過程中無法達到完全緩解、達完全緩解后1個月內復發者；②無化療禁忌證；③卡氏評分60分以上且預計生存期半年以上；④有可評估病灶。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤者；②合并急慢性感染者；③對本研究藥物過敏者；④化療不耐受者；⑤脫離病例。

1.2 方法

兩組患者均常規予以飲食、活動指導等，化療期間予以充分水化，止嘔，護胃并常規監測血常規、肝腎功能等。對照組予以吉西他濱、奧沙利鉑、地塞米松挽救治療方案治療：靜脈滴注吉西他濱（哈藥集團生物工程有限公司；國藥準字H20 113397；0.2 g/支）1 000 mg/m2，第1 天、第8天；奧沙利鉑（深圳海王藥業有限公司；國藥準字H20 031048；20 mL∶40 mg）130 mg/m2，第1天；地塞米松（浙江仙琚制藥股份有限公司；國藥準字H33 020827；1 mL∶5 mg）20 mg，第1 天至第4 天。1 個周期為3～4 周，連續化療2 個周期。

觀察組予以NAPD 挽救方案治療：靜脈滴注長春瑞濱（法國皮爾法伯制藥公司；批準文號H20 030660；10 mg/支）250 mg/m2，第1 天、第8天；靜脈滴注阿糖胞苷（意大利法瑪西制藥公司；批準文號：X20 010273；0.5 g/支）500 mg/次，第2天、第7 天（或200 mg/d，第2 天、第6 天）；靜脈滴注順鉑（德州德藥制藥有限公司；國藥準字H20 023236；20 mg/支）20～30 mg/m2，第2 天至第5 天；地塞米松20 mg，第1 天至第4 天。1 個周期為3～4 周，連續化療2 個周期。

1.3 觀察指標和評價標準

①近期療效［4］：治療2 個周期后，病灶消失為完全緩解（CR）；病灶面積縮小幅度30%以上為部分緩解（PR）；20%<病灶面積縮小幅度<30%為疾病穩定（SD）；病灶面積增大幅度20%以上為疾病進展（PD）。②不良反應：治療1 個周期后，記錄骨髓抑制（白細胞下降、血小板減少）、神經毒性、胃腸道反應及肝腎功能異常。

1.4 統計學方法

數據錄入SPSS 22.1 軟件中分析。計數資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗；計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組近期療效優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.945,P=0.003），見表1。

表1 兩組患者治療2 個周期后近期療效比較［n(%)］

2.2 兩組不良反應情況比較

治療1 個周期后，兩組患者骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能異常發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），觀察組神經毒性發生率較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療1 個周期后不良反應情況比較［n(%)］

3 討論

非霍奇金淋巴瘤為常見的血液系統腫瘤，其發病率逐年升高，且在老年患者中高發，隨著醫學技術的進步，其治療效果明顯提高，但仍有部分患者出現耐藥或復發進而發展成難治性非霍奇金淋巴瘤為，提高后續治療難度且影響預后。以往臨床對于該類患者主要通過二線挽救方案以獲得更高的完全緩解和部分緩解率，為后續進一步治療提供基礎。GEMOX 方案可阻斷腫瘤細胞復制，抑制腫瘤DNA 合成而達到抗腫瘤效果等作為以往常用的挽救方案，但該方案不良反應較高，且殘留病灶較多，影響近期療效。為此，探求合理的挽救方案成為當前研究熱點。

NAPD 挽救方案是由長春瑞濱、阿糖胞苷、順鉑、地塞米松藥物組成，其中長春瑞濱為第三代長春花堿，屬特異性細胞周期藥物，可誘導微觀解聚，形成微管組織，阻斷G2 與M 期細胞有絲分裂，使腫瘤細胞進入間期或分類后期分裂停止，促進腫瘤細胞凋亡；阿糖胞苷為DNA 聚合酶抑制劑，主要作用于細胞S 期，通過核苷轉運系統進入細胞內，與三磷酸脫氧胞苷競爭抑制DNA 多聚酶合成，插入DNA 鏈內終止其復制，抑制腫瘤細胞增殖，同時能克服細胞膜轉運和磷酸化受阻，進而提高抗腫瘤能力；順鉑為細胞周期非特異性藥物，可與細胞內堿基結合，與DNA 形成鏈內、鏈間交叉聯結，使DNA 無法復制，失去功能，其與多種抗腫瘤藥物可產生協同且無交叉耐藥。配合地塞米松誘導淋巴細胞脂肪水解，使核破裂、細胞壞死。上述藥物分別作用于不同腫瘤細胞周期，產生不同的抗腫瘤機理，以發揮協同作用，提高治療效果。

本研究中，觀察組臨床療效優于對照組，說明NAPD 挽救方案可提高老年難治性非霍奇金淋巴瘤患者的治療效果，NAPD 方案中長春瑞濱為半合成長春堿類化合物，可對微管蛋白聚合形成進行阻滯，進而促使微管蛋白形成微管，抑制微管聚合，誘導其解聚，使細胞在有絲分裂過程中因微管蛋白崩解而停止于有絲分裂中期；阿糖胞苷通過核苷轉運系統及單純擴散進入細胞內后經一系列磷酸化過程代謝為具有活性的三磷酸腺苷，抑制DNA 多聚酶的同時將阿糖胞苷摻入DNA 中，影響DNA 合成時雙鏈的延長，終止DNA 鏈接，進一步抑制DNA 合成；順鉑則與DNA 形成鏈內、鏈間交叉聯結，干擾DNA 復制［5］；地塞米松不僅能提高細胞內脂肪酸水平，同時可通過免疫抑制作用減少免疫細胞合成。以上藥物分別作用不同細胞周期而發揮不同抗腫瘤作用，產生協同效應，進而提高治療效果。

難治性非霍奇金淋巴瘤患者在治療過程中，骨髓抑制為常見的不良反應，主要體現在血小板減少和白細胞水平降低，本研究中，治療1 個周期后，兩組患者骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能異常發生率對比差異無統計學意義，說明NAPD挽救方案不會增加骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能異常發生率，此結果與田瑞芳等［6］研究相符。另外觀察組神經毒性發生率較對照組低，說明NAPD 挽救方案可降低老年難治性非霍奇金淋巴瘤患者的神經毒性發生率。阿糖胞苷可通過血腦屏障，腦脊液中濃度可達血漿濃度的40%，其代謝產物三磷酸腺苷可在腦脊液中維持24 h［7-8］，防治神經系統病變；長春瑞濱為第三代長春花堿，其長春堿母環上結構的改變，可通過抑制微管蛋白聚合，致使微管蛋白崩解將細胞分裂過程阻滯于有絲分裂中期，其和軸索親和力不高可避免對軸索微管產生影響，進而使神經毒性較低。

綜上所述，NAPD 挽救方案可通過作用于腫瘤細胞各周期以提高老年難治性非霍奇金淋巴瘤患者的臨床效果，能降低神經毒性發生率，且不增加不良反應發生率。