LMR與CHD合并糖尿病的冠狀動(dòng)脈病變程度及預(yù)后的關(guān)系研究

單良，李今朝

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)盤(pán)錦市中心醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地，遼寧 錦州 124000；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000）

隨著心血管病（CVD）的發(fā)病人數(shù)逐年增加。其患病率和死亡率逐步升高。現(xiàn)階段患有該癥人數(shù)約有2.9 億，其中患有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（CHD）約為1100 萬(wàn)，心血管病死亡率依然高居第1 位，占疾病死亡>40%［1］。盡管全球CHD 病死率有所下降，但因人口增長(zhǎng)和老齡化問(wèn)題導(dǎo)致CHD 死亡的絕對(duì)數(shù)量仍在增長(zhǎng)［2］。CHD 是冠狀動(dòng)脈發(fā)生了粥樣病變引起管腔狹窄或阻塞，使心肌缺血、缺氧、壞死而產(chǎn)生的心臟病。2 型糖尿病（T2DM）是由胰島素抵抗或分泌缺陷所導(dǎo)致，以慢性血糖升高為主要表現(xiàn)的一種內(nèi)分泌疾病。常伴有CHD 的主要危險(xiǎn)因素，如高血脂等。而且容易發(fā)生血管并發(fā)癥，其中大中動(dòng)脈粥樣硬化所致的心腦血管事件就是其主要死因之一。

糖尿病患者因?yàn)樯窠?jīng)病變而使感覺(jué)癥狀輕微，一旦合并CHD，由于患者感覺(jué)不敏感，病變往往很嚴(yán)重，常為多支病變或一支多處病變。即便接受血糖控制治療，CHD 合并糖尿病的患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)依然高于單純CHD 患者，其與心肌梗死（MI）未合并糖尿病的患者風(fēng)險(xiǎn)相同［3］。本研究通過(guò)比較淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR）與冠狀動(dòng)脈狹窄程度及預(yù)后的關(guān)系，旨在為臨床診療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月至2019 年8 月在盤(pán)錦市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影確定為CHD合并糖尿病及單純CHD 的共106 例患者作為研究對(duì)象，將其分為冠心病合并糖尿病組（A 組）59例和單純CHD 組（B 組）47 例。A 組男性38 例，女性21 例；年齡（64.0±9.3）歲。再根據(jù)A 組LMR 值的中位數(shù)高低分為A1 組30 例（LMR≥3.51）和A2 組29 例（LMR<3.51）。B 組男性29例，女性18 例；年齡（62.8±7.7 歲）。另取該院體檢的31 例健康人員作為對(duì)照組（C 組）：男性18 例，女性13 例，年齡62.7±8.2 歲。CHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)：近期典型的心絞痛癥狀，且造影示左主干、前降支、回旋支、右冠及其主要分支中任一血管狹窄≥50%。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2013 年提出的標(biāo)準(zhǔn)：①空腹血糖≥7.0 mmol/L（>8 h 無(wú)任何熱量攝入）；②糖化血紅蛋白≥6.5%；③糖尿病典型癥狀+隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；④OGTT 試驗(yàn)，2 h 后血糖≥11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心功能不全（心功能Ⅳ級(jí)）；②嚴(yán)重肝、腎功能不全；③急性心肌梗死（4 周內(nèi)）；④近期感染發(fā)熱；⑤貧血；⑥甲狀腺疾病；⑦血液病；⑧免疫性疾病；⑨腫瘤等。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

所有研究對(duì)象資料能夠通過(guò)病例系統(tǒng)及隨訪得到。入院時(shí)常規(guī)采集研究對(duì)象一般信息，詳細(xì)詢問(wèn)病史，第2 天晨空腹（禁食>12 h）采集靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、血脂、肝腎功、糖化血紅蛋白等指標(biāo)。以及1 年后電話隨訪主要心血管事件發(fā)生情況等。

采用Gensini 評(píng)分［4］記錄每個(gè)患者冠狀動(dòng)脈造影時(shí)的結(jié)果，且結(jié)果需由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入科醫(yī)生共同確診。對(duì)患者冠狀動(dòng)脈影術(shù)后1 年依次進(jìn)行電話隨訪，記錄是否發(fā)生主要不良心血管事件（MACE），包含心血管性死亡，非致死心肌梗死和非致死性腦卒中［5］。心血管性死亡定義為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后因?yàn)樾呐K原因所致的死亡。非致死性心肌梗死定義為反復(fù)胸痛或心電圖出現(xiàn)新的變化（連續(xù)2 個(gè)導(dǎo)聯(lián)的ST-T 改變或新發(fā)完全性左束支傳導(dǎo)阻滯），或影像學(xué)證實(shí)新發(fā)節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)障礙，同時(shí)伴心肌標(biāo)志物新增>20%。非致死性腦卒中是指近期非致命性的腦血管缺血或出血事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。比較用用方差分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；各變量相關(guān)性用Pearson 相關(guān)分析。應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線得出血清LMR 值預(yù)測(cè)CHD 及CHD 合并糖尿病狹窄程度的敏感度和特異性。再對(duì)CHD 合并糖尿病的患者中高LMR 組和低LMR 組進(jìn)行Kaplan-Meier 分析，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)1 年后MACE 的累積發(fā)生率有無(wú)差異，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組臨床資料比較

3 組性別、年齡、高血壓史、吸煙史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、尿酸、淋巴細(xì)胞、血紅蛋白、血小板及肌酐比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。3 組血糖、糖化血紅蛋白及單核細(xì)胞比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)院意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3 組臨床資料比較

2.2 3 組LMR 值及Gensini 評(píng)分比較

C 組LMR 值較B 組和A 組高，且B 組高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)院意義（P<0.05）。A 組Gensini評(píng)分較B 組和C 組高，且B 組高于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組LMR 值及Gensini 評(píng)分比較（）

表2 3 組LMR 值及Gensini 評(píng)分比較（）

2.3 3 組血清LMR 值與Gensini 評(píng)分的相關(guān)性分析

A 組血清LMR 值與Gensini 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.361,P=0.005）；B 組血清LMR 值與Gensini 評(píng)分亦呈負(fù)相關(guān)（r=-0.339,P=0.020）；對(duì)照組血清LMR 值與Gensini 評(píng)分無(wú)相關(guān)性（r=-0.115,P=0.540）。見(jiàn)圖1～3。

圖1 A 組血清LMR 值與Gensini 評(píng)分的相關(guān)性分析

圖2 B 組血清LMR 值與Gensini 評(píng)分的相關(guān)性分析

圖3 對(duì)照組血清LMR 值與Gensini 評(píng)分的相關(guān)性分析

2.4 血清LMR 值對(duì)CHD 合并糖尿病診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值分析

CHD 合并糖尿病組ROC 曲線下面積為0.805（95%CI：0.708～0.902,P<0.001）。當(dāng)LMR 臨界值為0.503 時(shí)，其診斷效能最高（敏感性為77.4%，特異性為72.9%）。兩者比較證明LMR 對(duì)于CHD合并糖尿病擁有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值。見(jiàn)圖4。

圖4 血清LMR 值對(duì)CHD 合并糖尿病的診斷價(jià)值參數(shù)

2.5 高LMR 組與低LMR 組發(fā)生主要心血管事件中的MACE 比較

A1 組心血管性死亡（0.0 vs.13.8）和非致死性心肌梗死（6.7 vs.24.1）發(fā)生率低于A2 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組非致死性腦卒中（3.3 vs.6.9）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，CHD 合并糖尿病患者中，A1 組較A2 組1 年后發(fā)生MACE 的風(fēng)險(xiǎn)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)圖5。

圖5 高LMR 組與低LMR 組MACE 事件累計(jì)發(fā)生率的Kaplan-Meier 分析

3 討論

很多研究證明，冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度及其預(yù)后與C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6及腫瘤壞死因子-α 等有關(guān)，且白細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)都與心血管事件發(fā)生率相關(guān)［6-7］。

CHD 作為一種慢性炎癥性反應(yīng)，近年來(lái)的研究表明，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要病理生理機(jī)制［8］。在整個(gè)過(guò)程中，單核細(xì)胞擁有至關(guān)重要的作用，其黏附在血管內(nèi)膜，可以直接損傷內(nèi)皮，繼而產(chǎn)生炎性因子與氧自由基；低密度脂蛋白被這些物質(zhì)氧化，產(chǎn)生氧化低密度脂蛋白［9］。而后單核細(xì)胞又在動(dòng)脈內(nèi)膜下間隙分化成為巨噬細(xì)胞，并大量吞噬氧化低密度脂蛋白，從而形成泡沫細(xì)胞，降低斑塊穩(wěn)定性［10］。JUNG 等［11］研究指出，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比白細(xì)胞計(jì)數(shù)在冠狀動(dòng)脈狹窄方面有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且是CHD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在CHD 這種慢性炎癥反應(yīng)的作用下，由于生理應(yīng)激反應(yīng)，淋巴細(xì)胞會(huì)向淋巴器官再分布或凋亡、導(dǎo)致數(shù)量減少，加速斑塊脂質(zhì)壞死核心的形成、削弱纖維帽，加重斑塊負(fù)荷是導(dǎo)致粥樣斑塊破裂的重要原因［12］。其處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量的激素和兒茶酚胺，致使NK 細(xì)胞活性增高，從而使淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降［13］。既往的研究也指出，淋巴細(xì)胞減少會(huì)導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征、導(dǎo)致患者預(yù)后不良［14］。

糖尿病與CHD 一樣，也是一種慢性炎癥性反應(yīng)，其在炎性因子的相互作用下，通過(guò)引發(fā)分泌功能障礙或不受控制的細(xì)胞凋亡從而直接降低胰島β 細(xì)胞的功能［15］。相關(guān)研究顯示，T2DM 患者的淋巴細(xì)胞百分比下降［16］。有研究表明，CHD 患者的不良的心血管終點(diǎn)事件與低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和高單核細(xì)胞計(jì)數(shù)有相關(guān)性［17-18］。WANG 等［19］進(jìn)行了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LMR 下降時(shí)，非致死性心肌梗死及心血管性死亡率明顯增加。

綜上所述，CHD 合并糖尿病患者的LMR 值要明顯低于單純CHD 和正常患者，與冠狀動(dòng)脈狹窄程度及其預(yù)后呈負(fù)相關(guān)性，并且擁有很高的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值，其在臨床可作為快速評(píng)價(jià)CHD 合并糖尿病的冠狀動(dòng)脈狹窄程度及其預(yù)后的簡(jiǎn)易、廉價(jià)指標(biāo)。